Retapamulin | 224452-66-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 英文名称: Retapamulin
• 英文别名: [[(3-exo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane]mercapto]-(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-4,6,9,10-tetramethyl-5-hydroxy-6-vinyldecahydro-1-oxo-3a,9-propanal-3aH-cyclopentacycin-8-acetate；mutilin 14-(exo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)sulfanylacetate；SB-275833；Altabax；5-acetic acid [[(3-exo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]thio]-,(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-ethenyldecahydro-5-hydroxy-4,6,9,10-tetramethyl-1-oxo-3a,9-propano-3aH-cyclopentacycloocten-8-yl ester
• CAS: 224452-66-8
• 化学式: C₃₀H₄₇NO₄S
• 分子量: 517.773
• InChiKey: STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N

物化性质

• 沸点：
  594.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.16±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水；乙醇中≥114.8 mg/mL； ≥16.15 mg/mL，溶于 DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.25
• 重原子数：
  36.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.87
• 拓扑面积：
  66.84
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  6.0

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  2～8℃

制备方法与用途

简介

瑞他莫林是一种半合成截短侧耳素，由甲苯磺酸截短侧耳素与托品-3-硫醇反应得到。这种处理使得其具有更强的疏水性，并且能够形成稳定的盐酸盐。作为一种广谱抗生素，瑞他莫林与现有抗生素类别没有交叉耐药性，并且是第一个批准用于人类使用的截短侧耳素。它通过与23S rRNA 的结构域V结合来抑制蛋白质合成。

用途

瑞他莫林是一种针对革兰氏阳性菌的有效抗菌剂，尤其对金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌具有显著效果。

生物活性

Retapamulin（SB-275833）是局部抗生素，可以结合大肠杆菌和金黄色葡萄球菌核糖体，其Kd值为3 nM。

靶点

Target	Value
核糖体
核糖体	3 nM (Kd)

体外研究

Retapamulin是一种有效的蛋白质合成抑制剂。在对红霉素敏感的大肠杆菌细胞裂解物的测试中，其IC50为0.33 μM。在家兔网织红细胞的实验中，尽管该细胞内成分对于哺乳动物蛋白质合成至关重要，但用其裂解物进行测试时，Retapamulin（100 μM）未显示出对真核细胞翻译过程的抑制效果。

Retapamulin与Erys核糖体结合，并完全取代标记的配体基，IC50为26.1 nM。该药物部分抑制带电、N-阻断的tRNA与大肠杆菌核糖体P位点的结合能力，IC50为17.4 nM（最大抑制率为80%）。在对金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌的测试中，其MIC90分别为0.12微克/毫升和≤0.03微克/毫升。Retapamulin对这些菌株显示出良好的抑制活性，所需的MIC为0.06微克/毫升。它还能够有效抗化脓性链球菌株，测试的MIC90为0.016微克/毫升，基于MIC90s，它比莫匹罗星与夫西地酸分别有效32倍和>1,024倍。

Retapamulin能够抑制37/52（71%）脆弱类杆菌菌株和85/87（98%）其他革兰氏阴性杆菌。该药物对痤疮丙酸杆菌和厌氧革兰氏阳性球菌的作用比克林霉素、甲硝唑和头孢曲松更有效。Retapamulin抑制总的活细胞(TVC)、蛋白质合成和50S亚基合成，在野生型(wt)金黄色葡萄球菌菌株RN1786中，其IC50分别为12纳克/毫升、5纳克/毫升和27纳克/毫升。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲醇 、 Mes-Umemoto reagent 、 Retapamulin 在 吡啶 、 bis(acetylacetonate)nickel(II) 、 三(3,5-二甲基-1-吡唑基)硼氢化钾 、 5,7-di-tert-butyl-3-phenylbenzo[d]oxazol-3-ium tetrafluoroborate 、 [Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)](PF₆) 、 cesium acetate 作用下， 以 2-甲基-2-丁醇 、 甲基叔丁基醚 为溶剂， 以76 %的产率得到
  参考文献：
  名称：

  烯烃二烷基化，通过三重自由基分选

  摘要：

  双分子均解取代 （SH2） 催化的发展通过自由基分选机制1-8 使任何伯自由基与任何二级或叔自由基的选择性结合，从而扩展了交叉偶联化学。仿生9,10 SH2 催化可用于以各种排列方式合并常见的原料化学品（如醇、酸和卤化物），以构建单个 C（sp3）–C（sp3） 键。以三组分方式在市售烯烃中对这两种不同的自由基进行分类的能力将能够同时构建两个 C（sp3）-C（sp3） 键，从而大大加快对复杂分子和药物类化学空间的访问11。然而，在未活化烯烃存在下同时原位形成亲电自由基和初级亲核自由基是有问题的，通常会导致统计自由基复合、氢原子转移、歧化和其他有害途径12,13。在此，我们报道了使用双分子均解取代催化在未活化的烯烃上对亲电自由基和亲核自由基进行分选。该反应涉及原位形成三种不同的自由基，然后按大小和电子学进行区分，从而允许区域选择性地形成所需的二烷基化产物。这项工作加速了对药学相关的富含 C（sp3）

  DOI：

  10.1038/s41586-024-07165-x
• 作为产物：
  描述：

  3-tropanol 在 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 Retapamulin
  参考文献：
  名称：

  一种瑞他莫林合成方法

  摘要：

  本发明提出了一种瑞他莫林合成方法，以一个片断以截短侧耳素为起始原料，与对甲苯磺酰氯进行缩合反应得到PLM‑TS，另一个片断以托品醇为原料与甲磺酰氯反应得到TRP‑MS，TRP‑MS以水为溶剂与乙基磺原酸钾进行取代反应后与硫酸酸化得到中间体TRP‑XAN，TRP‑XAN在乙醇NaOH溶液中水解再与硫酸酸化得到中间体TRP‑THI，两个片断TRP‑THI与PLM‑TS在碱性条件下进行缩合反应得到最终产物瑞他莫林。本发明提供的一种瑞他莫林合成方法，简便、对环境友好、易于控制各步中间体质量，并适合于工业化生产的瑞他莫林合成工艺。

  公开号：

  CN105037348B

文献信息

• [EN] ANTIBACTERIAL AND ANTIFUNGAL PLEUROMUTILIN CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS DE PLEUROMUTILINE ANTIBACTÉRIENS ET ANTIFONGIQUES
  申请人：UNIV SYDDANSK

  公开号：WO2021219813A1

  公开（公告）日：2021-11-04

  Compounds of formula (1) comprising a pleuromutilin backbone with a triazole based side-group at C22 are provided. The compounds can be used for treatment of bacterial infections and fungal infections. Importantly, infections caused by multidrug-resistant bacteria, such as methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA) may be treated effectively.

  提供了具有三唑基侧链的含有蓝藻蛋白酮骨架的化合物（1）的公式。这些化合物可用于治疗细菌感染和真菌感染。重要的是，可以有效治疗由多药耐药细菌引起的感染，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的感染。
• 一种制备瑞他莫林的新方法
  申请人：重庆华邦胜凯制药有限公司

  公开号：CN107235971B

  公开（公告）日：2019-11-12

  本发明提供了一种制备外用抗菌药瑞他莫林的新方法，该方法以泰妙菌素为起始原料，经过5步实体化学反应加精制过程得到瑞他莫林。本法起始原料质量可控，适宜于新药研发和申报；本法工艺操作简单，条件可控，制备成本低，便于工业生产，是对瑞他莫林合成方法的重大创新。
• 一种制备瑞他莫林的方法
  申请人：上海医药工业研究院

  公开号：CN105198873B

  公开（公告）日：2017-08-04

  本发明公开了一种制备瑞他莫林的方法，包括以下步骤：式3化合物与式4化合物经亲核取代反应得到式5所示化合物；式5化合物经水解反应得到式6所示β‐托品硫醇；式6所示β‐托品硫醇不经分离纯化与式2所示化合物碱性条件下缩合得到瑞他莫林1；反应式如下：其中，式4化合物中M为选自钾离子、钠离子、钙离子、铁离子或铵离子的金属离子；n对应所述金属离子M的化合价，为1、2或3；R选自C1‐C3烷基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基。本发明操作简便，使用便宜试剂，大大减少对环境影响，中间产物容易纯化，无需柱层析，克服了已报到的制备β‐托品硫醇及瑞他莫林方法的缺陷与不足，具有明显的积极进步效果和实际应用价值。
• Process for the preparation of Retapamulin and its intermediates
  申请人：Hedvati Lilach

  公开号：US20090149655A1

  公开（公告）日：2009-06-11

  Processes for preparing tropine derivatives of the following Formula B are provided where LG represents a leaving group. The tropine derivatives may be used to prepare Retapamulin, preferably in substantially pure form. Also provided are processes for preparing Retapamulin comprising combining a base, tropine thiol in a free base or salt form, an organic solvent, and a pleuromutilin derivative of Formula A:

  提供了制备以下公式中LG代表离去基团的托品衍生物的过程。这些托品衍生物可用于制备Retapamulin，最好是在基本纯净的形式下。同时，还提供了制备Retapamulin的过程，包括将碱、自由碱基或盐形式的托品硫醇、有机溶剂和公式A的杂环酮衍生物组合。
• 一种瑞他莫林合成方法
  申请人：汕头经济特区鮀滨制药厂

  公开号：CN105037348B

  公开（公告）日：2017-03-01

  本发明提出了一种瑞他莫林合成方法，以一个片断以截短侧耳素为起始原料，与对甲苯磺酰氯进行缩合反应得到PLM‑TS，另一个片断以托品醇为原料与甲磺酰氯反应得到TRP‑MS，TRP‑MS以水为溶剂与乙基磺原酸钾进行取代反应后与硫酸酸化得到中间体TRP‑XAN，TRP‑XAN在乙醇NaOH溶液中水解再与硫酸酸化得到中间体TRP‑THI，两个片断TRP‑THI与PLM‑TS在碱性条件下进行缩合反应得到最终产物瑞他莫林。本发明提供的一种瑞他莫林合成方法，简便、对环境友好、易于控制各步中间体质量，并适合于工业化生产的瑞他莫林合成工艺。