GSK 525762A; (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺 | 1260907-17-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 表观遗传学(Epigenetics)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 中文名称: GSK 525762A; (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺
• 中文别名: (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺；GSK525762A;(4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺
• 英文名称: I-BET762
• 英文别名: molibresib；GSK-525762；GSK525762A；2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-8-methoxy-1-methyl-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-yl)-N-ethylacetamide；2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-8-(methyloxy)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-4-yl]-N-ethylacetamide；(S)-2-(6-(4-chlorophenyl)-8-methoxy-1-methyl-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-yl)-N-ethylacetamide；2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-8-methoxy-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]-N-ethylacetamide；I-BET；JQ-1
• CAS: 1260907-17-2
• 化学式: C₂₂H₂₂ClN₅O₂
• 分子量: 423.902
• InChiKey: AAAQFGUYHFJNHI-SFHVURJKSA-N

物化性质

• 熔点：
  >132°C (dec.)
• 密度：
  1.35
• 溶解度：
  溶于DMSO（至少25mg/ml）或乙醇（至少25mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  81.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件：2～8℃，需密封保存。

制备方法与用途

生物活性

Moilibresib (I-BET-762, GSK525762, GSK525762A) 是一种BET蛋白抑制剂，在无细胞试验中的IC50约为35 nM，能抑制巨噬细胞产生促炎性蛋白质，并抑制急性炎症。与其它溴区结合域包含的蛋白相比，它具有高度选择性。

体外研究

I-BET-762能够抑制BET(溴区和额外的末端结构域) 蛋白、BRD2、BRD3 和 BRD4，这些蛋白质通过与BET的串联溴区结合。FRET分析显示其Kd值为50.5-61.3 nM，并且在置换BET串联溴区的一种四乙酰化的H4肽后，IC50范围为32.5-42.5 nM。I-BET-762占据BET蛋白的乙酰基-赖氨酸结合口袋，从而抑制了BET与乙酰化组蛋白的结合，破坏了形成炎性基因表达所必需的染色质复合物。在细胞分化第2天使用I-BET-762处理后，会改变CD4+ T细胞的细胞因子产生，上调一些抗炎基因产物的表达，并下调一些促炎细胞因子的表达。

体内研究

I-BET-762保护小鼠免于脂多糖诱导的内毒素休克和细菌诱导的脓毒病。 在LPS注射后1.5小时使用单剂量I-BET处理可治愈小鼠；每日两次注射，持续两天，则能保护小鼠免于由脓毒症引起的死亡。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的小鼠模型中，早期使用I-BET-762能够抑制Tb分化的2D2 T细胞诱发的神经炎症。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  GSK 525762A; (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 三溴化硼 、 sodium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 7.08h， 生成 2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-8-(1H-pyrazol-5-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]-N-ethylacetamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] BENZOTRIAZOLODIAZEPINE COMPOUNDS INHIBITORS OF BROMODOMAINS
  [FR] COMPOSÉS DE BENZOTRIAZOLODIAZÉPINE INHIBITEURS DE BROMODOMAINES

  摘要：

  苯二氮卓类化合物，含有这种化合物的药物组合物以及它们在治疗中的应用。

  公开号：

  WO2011161031A1
• 作为产物：
  描述：

  在 溶剂黄146 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 40.0h， 生成 GSK 525762A; (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  氧化活化硫内酰胺制备甲基三唑并[1,4]苯二氮卓用于合成BET抑制剂Molibresib

  摘要：

  开发了一种硫内酰胺的新型氧化活化方法，用于一步制备甲基三唑并[1,4]苯二氮卓类药物。建议使用次磺酸 (R-SOH) 作为活化中间体，同时从乙酰肼生成乙酰腙，并环缩合生成三唑。作为合成 BET 抑制剂 molibresib (GSK525762) 的新路线的一部分，该方法的一个版本使用 35% 过氧乙酸被放大至 40 kg。硫内酰胺由市售的(2-氨基-5-甲氧基苯基)(4-氯苯基)甲酮分两步制备，产率为66%。简洁的四步合成提供了 52 kg 的 molibresib，其 ee > 99.9%，酮的总产率为 41%。甲基三唑的条件温和且没有敏感立体中心的外消旋化。氧化法，

  DOI：

  10.1021/acs.joc.1c00563

文献信息

• [EN] COMPOUNDS USEFUL FOR PROMOTING PROTEIN DEGRADATION AND METHODS USING SAME<br/>[FR] COMPOSÉS UTILES POUR STIMULER LA DÉGRADATION DES PROTÉINES ET PROCÉDÉS UTILISANT CEUX-CI
  申请人：UNIV YALE

  公开号：WO2013170147A1

  公开（公告）日：2013-11-14

  The present invention includes compounds that act as degraders of a target protein, wherein degradation is independent of the class of the target protein or its localization. In one embodiment, the invention comprises a compound comprising a protein degradation moiety covalently bound to a linker, wherein the ClogP of the compound is equal to or higher than 1.5. The target protein contemplated within the invention comprises a posttranslational modified protein or intracellular protein. Compounds of the present invention may be used to treat disease states wherein protein degradation is a viable therapeutic approach, such as cancer or any sort of oxidative stress disease state.

  本发明包括作为目标蛋白质降解剂的化合物，其中降解与目标蛋白质的类别或其定位无关。在一种实施方式中，该发明包括一种化合物，其中蛋白质降解基团与连接剂共价结合，该化合物的ClogP等于或高于1.5。本发明中考虑的目标蛋白质包括后转录修饰蛋白质或细胞内蛋白质。本发明的化合物可用于治疗蛋白质降解是一种可行的治疗方法的疾病状态，如癌症或任何一种氧化应激疾病状态。
• Compounds Useful for Promoting Protein Degradation and Methods Using Same
  申请人：Yale University

  公开号：US20160022642A1

  公开（公告）日：2016-01-28

  The present description includes compounds that act as degraders of a target protein, wherein degradation is independent of the class of the target protein or its localization. In certain embodiments, the description includes a compound comprising a protein degradation moiety covalently bound to a linker, wherein the ClogP of the compound is equal to or higher than 1.5. The target protein contemplated within the description comprises an androgen receptor. Compounds of the present description may be used to treat disease states wherein protein degradation is a viable therapeutic approach, such as cancer or any sort of oxidative stress disease state.

  本描述包括作为目标蛋白质降解剂的化合物，其中降解与目标蛋白质的类别或其定位无关。在某些实施例中，描述包括一种化合物，其中蛋白质降解基团与连接剂共价结合，该化合物的ClogP等于或高于1.5。描述中考虑的目标蛋白质包括雄激素受体。本描述的化合物可用于治疗蛋白质降解是可行治疗方法的疾病状态，如癌症或任何一种氧化应激疾病状态。
• [EN] IMIDAZOPYRROLIDINONE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF DISEASE<br/>[FR] DÉRIVÉS IMIDAZOPYRROLIDINONE ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2014191894A1

  公开（公告）日：2014-12-04

  The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a method for manufacturing the compounds of the invention, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition.

  本发明提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐；制造本发明化合物的方法及其治疗用途。本发明还提供了药理活性剂的组合和药物组合物。
• CEREBLON LIGANDS AND BIFUNCTIONAL COMPOUNDS COMPRISING THE SAME
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20180215731A1

  公开（公告）日：2018-08-02

  The description relates to cereblon E3 ligase binding compounds, including bifunctional compounds comprising the same, which find utility as modulators of targeted ubiquitination, especially inhibitors of a variety of polypeptides and other proteins which are degraded and/or otherwise inhibited by bifunctional compounds according to the present disclosure. In particular, the description provides compounds, which contain on one end a ligand which binds to the cereblon E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds a target protein such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of that protein. Compounds can be synthesized that exhibit a broad range of pharmacological activities consistent with the degradation/inhibition of targeted polypeptides of nearly any type.

  该描述涉及cereblon E3连接酶结合化合物，包括包含相同成分的双功能化合物，这些化合物作为靶向泛素化的调节剂具有实用价值，尤其是抑制剂，可降解和/或以其他方式抑制根据本公开的双功能化合物。特别是，该描述提供了化合物，其一端含有与cereblon E3泛素连接酶结合的配体，另一端含有与目标蛋白结合的部分，使目标蛋白位于泛素连接酶附近以降解（和抑制）该蛋白。可以合成表现出广泛药理活性的化合物，与几乎所有类型的靶向多肽的降解/抑制一致。
• COMPOUNDS TARGETING PROTEINS, COMPOSITIONS, METHODS, AND USES THEREOF
  申请人：BioTheryX, Inc.

  公开号：US20180170948A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  The present invention provides compounds that modulate protein function, to restore protein homeostasis, including cytokine, CK1α, GSPT1, aiolos, and/or ikaros activity, and cell-cell adhesion. The invention provides methods of modulating protein-mediated diseases, such as cytokine-mediated diseases, disorders, conditions, or responses. Compositions, including in combination with other cytokine and inflammatory mediators, are provided. Methods of treatment, amelioration, or prevention of diseases, disorders, or conditions associated with a protein, such as diseases, disorders, and conditions associated with cytokines, including inflammation, fibromyalgia, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, psoriasis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel diseases, Crohn's disease, ulcerative colitis, uveitis, inflammatory lung diseases, chronic obstructive pulmonary disease, Alzheimer's disease, and cancer, are provided.

  本发明提供了调节蛋白功能的化合物，以恢复蛋白稳态，包括细胞因子、CK1α、GSPT1、艾奥洛斯和/或伊卡洛斯活性和细胞间粘附。该发明提供了一种调节蛋白介导的疾病的方法，如细胞因子介导的疾病、障碍、状况或反应。提供了包括与其他细胞因子和炎症介质结合的组合物。提供了治疗、改善或预防与蛋白相关的疾病、障碍或状况的方法，包括与细胞因子相关的疾病、障碍和状况，包括炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎症性肺病、慢性阻塞性肺病、阿尔茨海默病和癌症。