GSK-2110183C无结构图 | 1047644-62-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: GSK-2110183C无结构图
• 中文别名: AKT广谱抑制剂(AFURESERTIB)；AFURESERTIB游离态
• 英文名称: afuresertib
• 英文别名: N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide；GSK2110183；N-[(2S)-1-amino-3-(3-fluorophenyl)propan-2-yl]-5-chloro-4-(4-chloro-2-methylpyrazol-3-yl)thiophene-2-carboxamide
• CAS: 1047644-62-1
• 化学式: C₁₈H₁₇Cl₂FN₄OS
• 分子量: 427.33
• InChiKey: AFJRDFWMXUECEW-LBPRGKRZSA-N

物化性质

• 沸点：
  535.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.49±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:62.5(最大浓度 mg/mL);146.26(最大浓度 mM)乙醇:85.0(最大浓度 mg/mL);198.91(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Afuresertib（GSK2110183）是一种有效的口服生物可利用的Akt抑制剂。它对Akt1、Akt2和Akt3的Ki值分别为0.08 nM、2 nM和2.6 nM，属于Phase 2阶段。

靶点

Target	Value
Akt1 (Cell-free assay)	0.08 nM(Ki)
Akt2 (Cell-free assay)	2 nM(Ki)
Akt3 (Cell-free assay)	2.6 nM(Ki)

体外研究

Afuresertib能够抑制E17K AKT1突变蛋白的激酶活性，其EC50值为0.2 nM。此外，它对多重AKT底物磷酸化水平表现出浓度依赖性作用，包括GSK3b、PRAS40、FOXO和Caspase 9等。总体而言，65%的血液学细胞系对afuresertib（EC50 < 1 μM）敏感，在测试的实体肿瘤细胞系中，21%表现出响应且EC50 < 1 μM。

体内研究

在负荷BT474乳腺肿瘤异种移植物的小鼠中，Afuresertib以每天10、30或100 mg/kg剂量给药后分别导致8%、37%和61%的肿瘤生长抑制率（TGI）。而在负荷SKOV3卵巢肿瘤异种移植物的小鼠中，用10、30和100 mg/kg Afuresertib处理后分别获得23%、37% 和97%的TGI。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  GSK-2110183C无结构图 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲基叔丁基醚 、 乙腈 为溶剂， 以73.6%的产率得到Afuresertib 盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  CRYSTALLINE N--5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride

  摘要：

  一种改进的AKT抑制化合物，晶体N- {(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩羧酰胺盐酸盐。

  公开号：

  US20100197754A1
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl [(1S)-1-(3-fluorobenzyl)-2-hydroxyethyl]carbamate 在 盐酸 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三苯基膦 、 PyBroP 、 肼 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 GSK-2110183C无结构图
  参考文献：
  名称：

  Afuresertib: Protein kinase B (PKB) inhibitor oncolytic

  摘要：

  The phosphatidylinositol 3-kinase (513K)/Akt/mammallan target of raparnycin (mTOR) signaling pathway plays key roles in cellular proliferation and survival. Mutations and alterations in this signal transduction pathway have been described in a variety of solid and hematopoietic malignancies, which may contribute to perpetuation of the disease in a number of ways. Increasing interest in targeting particular facets of this signaling cascade has led to the development of a number of novel anticancer agents, including afuresertib (GSK-2770783), an orally bioavailable pan-inhibitor of the RAC-alpha serine/threonine protein kinase, also referred to as protein kinase B or proto-oncogene c-Akt. The present review summarizes the preclinical and pharmacological aspects of afuresertib and early clinical experience.

  DOI：

  10.1358/dof.2014.039.08.2177902

文献信息

• [EN] 5-SULFAMOYL-2-HYDROXYBENZAMIDE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 5-SULFAMOYL-2-HYDROXYBENZAMIDE
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2017153952A1

  公开（公告）日：2017-09-14

  The invention is directed to substituted salicylamide derivatives. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula (I): wherein R, R1 and R2 are as defined herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds of the invention are inhibitors of CD73 and can be useful in the treatment of cancer, pre-cancerous syndromes and diseases associated with CD73 inhibition, such as AIDS, the treatment of HIV, autoimmune diseases, infections, atherosclerosis, and ischemia–reperfusion injury. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting CD73 activity and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.

  本发明涉及取代水杨酰胺衍生物。具体而言，本发明涉及根据公式(I)的化合物：其中R、R1和R2如本文所述，或其药用可接受的盐。本发明的化合物是CD73的抑制剂，可用于治疗癌症、前癌症综合症以及与CD73抑制相关的疾病，例如艾滋病、治疗HIV、自身免疫疾病、感染、动脉粥样硬化和缺血再灌注损伤。因此，本发明进一步涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明还进一步涉及使用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物来抑制CD73活性和治疗与之相关的疾病的方法。
• [EN] SUBSTITUTED PYRIDINES AS INHIBITORS OF DNMT1<br/>[FR] PYRIDINES SUBSTITUÉES EN TANT QU'INHIBITEURS DE DNMT1
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2017216726A1

  公开（公告）日：2017-12-21

  The invention is directed to substituted pyridine derivatives. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula (Iar): (Iar) wherein Yar, X1ar, X2ar, R1ar, R2ar, R3ar, R4ar and R5ar are as defined herein; or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof. The compounds of the invention are selective inhibitors of DNMT1 and can be useful in the treatment of cancer, pre-cancerous syndromes, beta hemoglobinopathy disorders, sickle cell disease, sickle cell anemia, and beta thalassemia, and diseases associated with DNMT1 inhibition. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting DNMT1 activity and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.

  该发明涉及取代吡啶衍生物。具体而言，该发明涉及符合以下式（Iar）的化合物：（Iar）其中Yar、X1ar、X2ar、R1ar、R2ar、R3ar、R4ar和R5ar如本文所定义；或其药学上可接受的盐或前药。该发明的化合物是DNMT1的选择性抑制剂，可用于治疗癌症、癌前综合征、β血红蛋白病、镰状细胞病、镰状细胞贫血、β地中海贫血以及与DNMT1抑制相关的疾病。因此，该发明进一步涉及包含该发明化合物的药物组合物。该发明还进一步涉及使用该发明化合物或包含该发明化合物的药物组合物抑制DNMT1活性和治疗相关疾病的方法。
• [EN] INHIBITORS OF HISTONE LYSINE SPECIFIC DEMETHYLASE (LSD1) AND HISTONE DEACETYLASES (HDACS)<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA DÉMÉTHYLASE (LSD1) SPÉCIFIQUE D'UNE LYSINE D'HISTONE ET D'HISTONES DÉSACÉTYLASES (HDAC)
  申请人：UNIV JOHNS HOPKINS

  公开号：WO2015134973A1

  公开（公告）日：2015-09-11

  A series of phenelzine analogs comprising a phenelzine scaffold linked to an aromatic moiety and their use as inhibitors of lysine-specific demethylase 1 (LSD1) and/or one or more histone deacetylases (HDACs) is provided. The presently disclosed phenelzine analogs exhibit potency and selectivity for LSD1 versus MAO and LSD2 enzymes and exhibit bulk, as well as, gene specific histone methylation changes, anti-proliferative activity in several cancer cell lines, and neuroprotection in response to oxidative stress. Accordingly, the presently disclosed phenelzine analogs can be used to treat diseases, conditions, or disorders related to LSD1 and/or HDACs, including, but not limited to, cancers and neurodegenerative diseases.

  提供了一系列苯妥英类似物，包括一个连接到芳香基团的苯妥英骨架，并且它们作为赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）和/或一个或多个组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的抑制剂的用途。目前披露的苯妥英类似物对LSD1相对于MAO和LSD2酶表现出高效性和选择性，并且在几种癌细胞系中表现出体积、以及基因特异性组蛋白甲基化变化，抗增殖活性，并对氧化应激作出神经保护。因此，目前披露的苯妥英类似物可用于治疗与LSD1和/或HDACs相关的疾病、症状或障碍，包括但不限于癌症和神经退行性疾病。
• [EN] COMPOUNDS USEFUL IN HIV THERAPY<br/>[FR] COMPOSÉS UTILES DANS LA THÉRAPIE DU VIH
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2020110056A1

  公开（公告）日：2020-06-04

  The invention relates to compounds of Formula (I), (Ia), (Ib), (II) or (III), salts thereof, pharmaceutical compositions thereof, as well as therapeutic methods of treatment and prevention.

  这项发明涉及到式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物，以及它们的盐、药物组合物，以及治疗和预防的治疗方法。
• [EN] 1H-PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS USEFUL FOR THE TREATMENT OF PLATINUM-RESISTANT CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS DE 1H-PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINE UTILES POUR LE TRAITEMENT DU CANCER RÉSISTANT AU PLATINE
  申请人：IMPERIAL COLLEGE INNOVATIONS LTD

  公开号：WO2021123798A1

  公开（公告）日：2021-06-24

  The invention relates to compounds of formula (I) and related compounds and their use in the treatment of cancer, especially platinum resistant cancer. The invention also provides a treatment comprising administration of a compound of formula (I) and a platinum containing drug.

  该发明涉及式(I)的化合物及相关化合物，以及它们在治疗癌症，特别是铂类耐药性癌症中的应用。该发明还提供了一种治疗方法，包括给予式(I)的化合物和含铂药物的组合。