(1S,9R,13E)-1-amino-13-ethylidene-11-methyl-6-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,10-trien-5-one | 102518-79-6

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 拟胆碱药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: (1S,9R,13E)-1-amino-13-ethylidene-11-methyl-6-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,10-trien-5-one
• CAS: 102518-79-6
• 化学式: C₁₅H₁₈N₂O
• 分子量: 242.32
• InChiKey: ZRJBHWIHUMBLCN-HZRLMBICSA-N

物化性质

• 熔点：
  211-216oC
• 比旋光度：
  D -147° (c = 0.36 in CH3OH) (Ayer); D24.5 -150.4° (c = 0.498 in MeOH) (Liu)
• 沸点：
  505.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.20±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥12.12 mg/mL；乙醇中≥23.13 mg/mL
• LogP：
  0.833 (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  55.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险品标志：
  T+
• 安全说明：
  S26,S36/37/39,S45
• 危险类别码：
  R26/27/28,R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险品运输编号：
  UN 1544 6.1/PG 2
• RTECS号：
  PB9185700

制备方法与用途

千层塔提取物——石杉碱甲是从中药石杉属植物千层塔中提炼的一种天然植物碱。它是一种强效、可逆且高选择性的第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂，外观呈微黄色至白色结晶性粉末，易溶于氯仿，溶于甲醇和乙醇，微溶于水，具有较高的脂溶性，分子量较小，能很好地穿透血脑屏障。进入大脑后，主要分布于与学习和记忆密切相关的额叶、颞叶、海马等区域，在低剂量下对乙酰胆碱酯酶有强大的抑制作用，使神经突触间隙中的乙酰胆碱含量显著增加，从而增强神经元兴奋传导，强化学习与记忆脑区的兴奋。因此，石杉碱甲能提高认知功能、增强记忆保持和促进记忆再现，是目前治疗阿尔茨海默病（老年性痴呆症）最成功的药物之一。

乙酰胆碱酯酶

乙酰胆碱酯酶是一种分解神经递质乙酰胆碱的酶，在大脑中负责大量神经元突触功能及中枢神经系统中的神经兴奋。一个乙酰胆碱酯酶分子可以降低大约25000个乙酰胆碱分子的功能。这种酶的抑制剂常用于制造神经毒气，因为体内乙酰胆碱过多会导致肌肉麻痹和窒息死亡。

适应症

石杉碱甲是一种可逆性强效的胆碱酯酶抑制剂，作用优于毒扁豆碱、新斯的明和Tacrine。它适用于重症肌无力治疗，有效率达99%。临床试验表明本品可用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力，对正常人的学习与记忆也有增强作用；本品对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。

临床上石杉碱甲可用于以下症状的治疗：

1. 治疗并改善中老年记忆功能减退，提高联想回忆功能；
2. 用于神经衰弱伴发的记忆障碍；
3. 提升间接电刺激神经导致肌肉收缩振幅和增强大鼠记忆功能的作用均强于毒扁豆碱，但毒性较低，作用时间较长。

HPLC 法测定石杉碱甲含量

[供试品]：石杉科植物千层塔（Huperzia serrata (Thunb) Trev.）的提取物加工成胶囊剂。 (1) 色谱条件：色谱柱为Alltima C18柱，流动相为甲醇-0.1mol/L乙酸铵缓冲液(pH6.0)，流速0.6ml/min，检测波长308nm，柱温室温。 (2) 对照品溶液的配制：取适量石杉碱甲对照品，加流动相制成每毫升含0.005mg的对照品溶液。 (3) 样品溶液的制备：取适量石杉碱甲胶囊内容物（相当于石杉碱甲0.125mg），置25ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为样品溶液。 (4) 测定：分别取对照品及样品溶液各20μl进样分析。

化学性质

石杉碱甲来源于石杉科植物千层塔（Huperzia serrata (Thumb.) Trev.）。

用途

石杉碱甲不仅能有效预防中老年人脑神经衰弱，恢复脑神经功能，活化脑神经传递物质，还是目前治疗良性记忆障碍的新药。此外，它还通过抑制胆碱酯酶活性和影响自由基系统、降低生长抑素、细胞内[Ca2+]、谷氨酸含量以及提高钙调蛋白(CaM)及其信使核糖核酸(CaM mRNA)表达水平等多种药理机制来提高认知功能和学习记忆能力。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1S,9R,13E)-1-amino-13-ethylidene-11-methyl-6-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,10-trien-5-one 、 肉桂醛 在 氯仿 、 甲醇 作用下， 以 异丙醇 、 四氢呋喃 为溶剂， 反应 3.0h， 以TLC (CHCl3: methanol=9:1) to give 28 mg of title product的产率得到(5R,9R,11E)-5-(3-phenylprop-2-en-1-ylideneamino)-11-ethylidene-5,6,9,10-tetrahydro-7-methyl-5,9-methanocycloocta[b]pyridin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  Derivatives of 5,9-methanocycloocta[b]pyridin-2-(1H)-one, their preparation and use as analgesics

  摘要：

  化合物I的公式，其为药物可接受的盐或其水合物，其中R1为H或C1-4烷基；R2为H，卤素或C1-4烷基；R3为H，卤素或C1-4烷基，而R4为C1-6烷基，芳基；或者═CR3R4为环戊烯亚甲基，环己亚甲基，1-甲基哌啶-4-亚甲基，或茚-1-亚甲基；R5在每次出现时独立地为F，Cl，Br，CF3，R9，OR9，NR9R10，NO2，CN，COOR9，O2CR9，CONR9R10，NR9C（O）R10，杂环基，芳基或公式II的基团；R6为H，卤素或C1-4烷基；R7为H，卤素或C1-4烷基；R8为H，C1-4烷基；R9为H或C1-6烷基；R10为H或C1-6烷基；R11为H或C1-4烷基；R12为H或C1-4烷基；m为0，1或2；当R5为F，Cl，Br，CF3，R9，OR9，NR9R10，NO2，CN，COOR9，O2CR9，CONR9R10，杂环基或芳基时，n为1，2，3或4；当R5为公式II的基团时，n为0，1，2，3或4；x为0，1，2，3或4。

  公开号：

  US08053577B2

文献信息

• DERIVATIVES OF 5,9-METHANOCYCLOOCTA[B]PYRIDIN-2-(1H)-ONE, THEIR PREPARATION AND USE AS ANALGESICS
  申请人：ZHANG Hesheng

  公开号：US20090118320A1

  公开（公告）日：2009-05-07

  A compound of Formula I, a pharmaceutically-acceptable salt or a hydrate thereof, wherein R 1 is H, or C 1-4 alkyl; R 2 is H, halogen, or C 1 , alkyl; R 3 is H, halogen, or C 1-4 alkyl, and R 4 is C 1-6 alkyl, aryl; or ═CR 3 R 4 is cyclopentylidene, cyclohexylidene, 1-methylpiperidin-4-ylidene, or inden-1-ylidene; R 5 is independently at each occurrence F, Cl, Br, CF 3 , R 9 , OR 9 , NR 9 R 10 , NO 2 , CN, COOR 9 , O 2 CR 9 , CONR 9 R 10 , NR 9 C(O)R 10 , heterocyclic group, aryl, or a group of Formula II; R 6 is H, halogen, or C 1-4 alkyl; R 7 is H, halogen, or C 1-4 alkyl; R 8 is H, C 1 , alkyl group; R 9 is H, or C 1-6 alkyl; R 10 is H, or C 1-6 alkyl; R 11 is H, or C 1-4 alkyl; R 12 is H, or C 1-4 alkyl; m is 0, 1, or 2; when R 5 is F, Cl, Br, CF 3 , R 9 , OR 9 , NR 9 R 10 , NO 2 , CN, COOR 9 , O 2 CR 9 , CONR 9 R 10 , NR 9 C(O)R 10 , heterocyclic group, or aryl, n is 1, 2, 3, or 4; when R 5 is the group of Formula II, n is 0, 1, 2, 3, or 4; x is 0, 1, 2, 3, or 4.

  化合物式I，其药用可接受的盐或其水合物，其中R1为H或C1-4烷基；R2为H、卤素或C1烷基；R3为H、卤素或C1-4烷基，R4为C1-6烷基、芳基或═CR3R4为环戊烯基、环己烯基、1-甲基哌啶-4-基亚甲基或茚-1-基亚甲基；R5在每个出现的位置上独立地为F、Cl、Br、CF3、R9、OR9、NR9R10、NO2、CN、COOR9、O2CR9、CONR9R10、NR9C（O）R10、杂环基、芳基或式II的基团；R6为H、卤素或C1-4烷基；R7为H、卤素或C1-4烷基；R8为H、C1烷基；R9为H或C1-6烷基；R10为H或C1-6烷基；R11为H或C1-4烷基；R12为H或C1-4烷基；m为0、1或2；当R5为F、Cl、Br、 、R9、OR9、NR9R10、 、CN、COOR9、O2CR9、CONR9R10、NR9C（O）R10、杂环基或芳基时，n为1、2、3或4；当R5为式II的基团时，n为0、1、2、3或4；x为0、1、2、3或4。
• HUPERZINE A AND ITS DERIVATIVES AS ANALGESIC AGENTS
  申请人：ZHANG Hesheng

  公开号：US20080119506A1

  公开（公告）日：2008-05-22

  The present invention relates to a method for treating, alleviating, or preventing pain, particularly migraines, functional pain syndrome, or organic pain syndrome, comprising administering to a patient in need thereof compound (I), or salts thereof, or pharmaceutical preparations thereof comprising mixtures of compound (I) or salts thereof with pharmaceutically-acceptable diluents wherein: R represents —NR 1 R 2 ,—NHC(O)OR 3 ,—N═CR 4 R 5 ; Rrepresents H or C 1-6 alkyl; R 2 represents H or C 1-6 alkyl; R 3 represents C 1-6 alkyl, a heterocyclic group or an aryl; R 4 represents H,C 1-6 alkyl, a heterocyclic group or an aryl; and R 5 represents H,C 1-6 alkyl, a heterocyclic group or an aryl; or CR 4 R 5 taken together represents a cyclolidene group.

  本发明涉及一种用于治疗、缓解或预防疼痛，特别是偏头痛、功能性疼痛综合征或器质性疼痛综合征的方法，包括向需要治疗的患者施用化合物(I)、其盐或与药学上可接受的稀释剂混合的药物制剂，其中：R代表—NR1R2，—NHC（O）OR3，—N═CR4R5；R1代表H或C1-6烷基；R2代表H或C1-6烷基；R3代表C1-6烷基、杂环基或芳基；R4代表H、C1-6烷基、杂环基或芳基；R5代表H、C1-6烷基、杂环基或芳基；或CR4R5组成环戊二烯基。
• METHODS FOR TREATING MIGRAINES WITH HUPERZINE A DERIVATIVES
  申请人：ZHANG Hesheng

  公开号：US20110237618A1

  公开（公告）日：2011-09-29

  The present invention relates to a method for treating, alleviating, or preventing pain, particularly migraines, functional pain syndrome, or organic pain syndrome, by administering to a patient in need thereof compound (I), or salts thereof, or pharmaceutical preparations thereof comprising mixtures of compound (I) or salts thereof with pharmaceutically-acceptable diluents wherein: R represents —NR 1 R 2 , —NHC(O)OR 3 , or —N═CR 4 R 5 ; R 1 represents H, or a C 1-6 alkyl; R 2 represents H, or a C 1-6 alkyl; R 3 represents a C 1-6 alkyl, a heterocyclic group, or an aryl; R 4 represents H, C 1-6 alkyl, a heterocyclic group or an aryl; and R 5 represents H, C 1-6 alkyl, a heterocyclic group, or an aryl; or CR 4 R 5 taken together represents a cyclolidene group.

  本发明涉及一种治疗、缓解或预防疼痛，特别是偏头痛、功能性疼痛综合征或有机疼痛综合征的方法，通过向需要治疗的患者施用化合物（I）或其盐，或包含化合物（I）或其盐与药学可接受的稀释剂混合制成的药物制剂，其中：R代表—NR1R2，—NHC（O）OR3或—N═CR4R5；R1代表H或C1-6烷基；R2代表H或C1-6烷基；R3代表C1-6烷基、杂环基或芳基；R4代表H、C1-6烷基、杂环基或芳基；R5代表H、C1-6烷基、杂环基或芳基；或CR4R5一起代表环戊二烯基。
• Huperzine A and its derivatives as analgesic agents
  申请人：——

  公开号：US08026251B2

  公开（公告）日：2011-09-27

  The present invention relates to a method for treating or alleviating migraines, by administering to a patient in need thereof compound (I), or salts thereof, or pharmaceutical preparations thereof comprising mixtures of compound (I) or salts thereof with pharmaceutically-acceptable diluents wherein: R represents —NHC(O)OR3; and R3 represents methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl or phenylmethyl.

  本发明涉及一种用于治疗或缓解偏头痛的方法，通过向需要治疗的患者施用化合物(I)或其盐，或其与药学上可接受的稀释剂混合制成的制剂。其中：R代表—NHC(O)OR3；R3代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或苯甲基。
• COMPOUND PREPARATION TREATING ALZHEIMER'S DISEASE AND PREPARATION METHOD THEREOF
  申请人：Wang Yiming

  公开号：US20140045858A1

  公开（公告）日：2014-02-13

  A compound drug treating Alzheimer's disease, which is a transdermal delivery preparation mainly made by combining huperzine A and tetramethylpyrazine phosphate at a certain ratio. The compound preparation can protect the nervous system in synergy, and therefore can guard against and improve Alzheimer's disease from multiple targets.

  一种复合药物用于治疗阿尔茨海默病，它是一种经皮递送制剂，主要由合成一定比例的升麻碱和四甲基吡嗪磷酸盐而成。该复合制剂可以协同保护神经系统，因此可以从多个目标防范和改善阿尔茨海默病。