紫杉醇杂质15(TAXADIENE-5-ALPHA-ACETOXY-10-BETA-OL) | 337515-55-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 中文名称: 紫杉醇杂质15(TAXADIENE-5-ALPHA-ACETOXY-10-BETA-OL)
• 英文名称: 10β-hydroxytaxa-4(20),11(12)-dien-5α-yl acetate
• 英文别名: 5α-acetoxy-10β-hydroxytaxa-4(20),11(12)-diene；Taxa-4(20), 11(12)-dien-5α-acetoxy-10β-ol；5α-acetoxy-10b-hydroxytaxa-4(20),11(12)-diene；10beta-Hydroxytaxa-4(20),11-dien-5alpha-yl acetate；[(1S,3S,5S,8S,10S)-10-hydroxy-8,12,15,15-tetramethyl-4-methylidene-5-tricyclo[9.3.1.03,8]pentadec-11-enyl] acetate
• CAS: 337515-55-6
• 化学式: C₂₂H₃₄O₃
• 分子量: 346.51
• InChiKey: BMPKIAPYMZISRD-PQTWGXLHSA-N

物化性质

• 沸点：
  436.8±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.06±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.77
• 拓扑面积：
  46.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  紫杉醇杂质15(TAXADIENE-5-ALPHA-ACETOXY-10-BETA-OL) 生成 10-Deacetyl-2-debenzoylbaccatin III
  参考文献：
  名称：

  The final acylation step in Taxol biosynthesis: Cloning of the taxoid C13-side-chain N -benzoyltransferase from Taxus

  摘要：

  几个酰基和一种酰胺基的形成是由区域选择性的CoA硫酯依赖性酰转移酶催化的。从通过甲基茉莉酸诱导生产紫杉醇的紫杉细胞中分离的mRNA构建的cDNA文库中获得了几个完整的酰转移酶序列，分别在大肠杆菌中表达，从中鉴定出编码3'-N-去苯甲酰-2'-脱氧紫杉醇N-苯甲酰转移酶的cDNA克隆。这种重组酶催化了模拟底物N-去苯甲酰-(3'RS)-2'-脱氧紫杉醇与苯甲酰-CoA的立体选择性偶联，主要形成2'-脱氧紫杉醇的一个3'-异构体。产物2'-脱氧紫杉醇通过放射性高效液相色谱、1H-核磁共振和化学电离质谱得到确认。这种酶催化反应构成了紫杉醇生物合成途径的最后一步酰化。编码N-苯甲酰转移酶的完整cDNA具有1,323个核苷酸的ORF，编码一个计算分子量为49,040的441个氨基酸的蛋白质。在大肠杆菌中表达的重组酶具有pH最适8.0，kcat约为1.5±0.3 s-1和N-去酰基紫杉醇和苯甲酰-CoA的Km值分别为0.42 mM和0.40 mM。除了提高基因工程宿主系统中紫杉醇的产量外，这种酶还提供了一种将修饰的芳酰基附加到紫杉醇前体上以提高药物疗效的方法。

  DOI：

  10.1073/pnas.082115799
• 作为产物：
  描述：

  2,5,10,14-desacetyl taxuyunnanine C 在 咪唑 、 4-二甲氨基吡啶 、 偶氮二异丁腈 、 四丁基氟化铵 、 三正丁基氢锡 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 吡啶 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 655.34h， 生成 紫杉醇杂质15(TAXADIENE-5-ALPHA-ACETOXY-10-BETA-OL)
  参考文献：
  名称：

  Studies on Taxol Biosynthesis. Preparation of Taxa-4(20),11(12)-dien-5α-acetoxy-10β-ol by Deoxygenation of a Taxadiene Tetraacetate Obtained from Japanese Yew

  摘要：

  Taxa-4(20),11(12)-dien-5alpha-acetoxy-10beta-ol 6 has been identified as an early stage intermediate involved in the biosynthesis of taxol (Paclitaxel). This compound has been efficiently prepared by Barton deoxygenation of the C-2- and C-14-hydroxyl groups on a derivative semisynthetically prepared from taxa-4(20),11(12)-dien-2alpha,5alpha,10beta-triacetoxy-14beta-(2-methyl)butyrate (7), a major taxoid metabolite isolated from Japanese yew heart wood. The synthetic methodology is amenable for the preparation of isotopically labeled congeners that will be useful to probe further intermediate steps in the biosynthesis of taxol.

  DOI：

  10.1021/jo025679z

文献信息

• Studies on Taxol^®biosynthesis. Preparation and tritium labeling of biosynthetic intermediates by deoxygenation of a taxadiene tetra-acetate obtained from Japanese yew
  作者：Tohru Horiguchi、Christopher D. Rithner、Rodney Croteau、Robert M. Williams

  DOI：10.1002/jlcr.1529

  日期：2008.8

  Taxa-4(20),11(12)-diene-5α-acetate 5 and Taxa-4(20), 11(12)-diene-5α-acetate, 10β-ol 6, have been identified as early stage intermediates involved in the biosynthesis of Taxol® (paclitaxel). Tritium-labeled 5 and 6 were successfully prepared by Barton deoxygenation using tri-n-butyltintritiide of the C-14-hydroxyl group of a taxoid obtained from Japanese Yew.

  Taxa-4(20),11(12)-diene-5α-acetate 5 和 Taxa-4(20), 11(12)-diene-5α-acetate, 10β-ol 6 已被确定为涉及的早期中间体在 Taxol®（紫杉醇）的生物合成中。氚标记的 5 和 6 使用从日本紫杉中获得的紫杉类的 C-14-羟基的三正丁基锡酰亚胺通过巴顿脱氧成功制备。
• Molecular cloning of a cytochrome P450 taxane 10β-hydroxylase cDNA from <i>Taxus</i> and functional expression in yeast
  作者：Anne Schoendorf、Christopher D. Rithner、Robert M. Williams、Rodney B. Croteau

  DOI：10.1073/pnas.98.4.1501

  日期：2001.2.13

  11(12)-diene followed by cytochrome P450-mediated hydroxylation at C5, acetylation of this intermediate, and a second cytochrome P450-dependent hydroxylation at C10 to yield taxadien-5 alpha-acetoxy-10 beta-ol. Subsequent steps of the pathway involve additional cytochrome P450 catalyzed oxygenations and CoA-dependent acylations. The limited feasibility of reverse genetic cloning of cytochrome P450 oxygenases

  紫杉醇生物合成的早期步骤包括将香叶基香叶基二磷酸Geranyl环化成紫杉4（5），11（12）-二烯，然后在C5处细胞色素P450介导的羟基化，该中间体的乙酰化以及第二种依赖细胞色素P450的过程在C10羟基化得到紫杉二烯-5α-乙酰氧基-10β-醇。该途径的后续步骤涉及其他细胞色素P450催化的氧化作用和CoA依赖性酰化作用。逆向克隆细胞色素P450氧化酶的可行性有限，导致使用诱导产生紫杉醇的红豆杉细胞培养物以及基于差异显示mRNA逆转录PCR的方法的开发，该方法最终提供了全长形式的13独特但密切相关的细胞色素P450序列。这些酶在酵母中的功能性表达通过原位分光光度法进行监测，并通过饲喂紫杉类底物对体内氧化酶活性进行筛选。该策略产生了一个类紫杉醇代谢酶家族，并揭示了紫杉烷10β-羟化酶为1494 bp cDNA，编码能够将乙酸紫杉二烯基乙酸酯转化为10β-羟基衍生物的498个残基的细胞色
• Taxol Biosynthesis: Differential Transformations of Taxadien-5α-ol and Its Acetate Ester by Cytochrome P450 Hydroxylases from Taxus Suspension Cells
  作者：Alenka Lovy Wheeler、Robert M Long、Raymond E.B Ketchum、Christopher D Rithner、Robert M Williams、Rodney Croteau

  DOI：10.1006/abbi.2001.2377

  日期：2001.6

  rearrangement) of this olefin precursor to taxa-4(20),11(12)-dien-5 alpha-ol, and further oxygenation and acylation reactions. Based on the abundances of naturally occurring taxoids, the subsequent order of oxygenation of the taxane core is considered to occur at C10, then C2 and C9, followed by C13, and finally C7 and C1. Circumstantial evidence suggests that the acetylation of taxadien-5 alpha-ol

  红豆杉物种中的二萜类抗肿瘤药紫杉醇的生物合成涉及将普遍存在的类异戊二烯中间体香叶基香叶基二磷酸环化成紫杉类4（5），11（12）-二烯，然后通过细胞色素P450介导的该烯烃的羟基化（烯丙基重排）分类单元4（20），11（12）-dien-5α-ol的前体，以及进一步的氧化和酰化反应。基于大量天然存在的类紫杉醇，认为紫杉烷核的后续氧化顺序发生在C10，然后是C2和C9，然后是C13，最后是C7和C1。间接证据表明，紫杉二烯-5α-醇的乙酰化可能构成紫杉醇生物合成的第三个特定步骤。为了确定紫杉醇或相应的乙酸酯是否充当后续氧化反应的直接前体，将从诱导的紫杉细胞中分离并针对细胞色素P450催化进行了优化的微粒体制剂与每种潜在的底物一起孵育。通过微粒体制剂的细胞色素P450酶，以可比的速率将紫杉二烯醇和乙酸紫杉二烯乙酸酯两者氧化至二醇水平和高级多元醇水平。制备规模的孵育可分离出足够量的紫杉烯醇衍生的
• Taxol biosynthesis: Taxane 13α-hydroxylase is a cytochrome P450-dependent monooxygenase
  作者：Stefan Jennewein、Christopher D. Rithner、Robert M. Williams、Rodney B. Croteau

  DOI：10.1073/pnas.251539398

  日期：2001.11.20

  reactions that are considered to be mediated by cytochrome P450-dependent monooxygenases. A PCR-based differential display-cloning approach, using Taxus (yew) cells induced for Taxol production, yielded a family of related cytochrome P450 genes, one of which was assigned as a taxane 10 beta-hydroxylase by functional expression in yeast. The acquired clones that did not function in yeast were heterologously

  紫杉醇的生物合成的主要特征是在紫杉烷核心结构的多个位置上的氧化，该反应被认为是由细胞色素P450依赖性单加氧酶介导的。一种基于PCR的差异显示克隆方法，使用为产生紫杉醇而诱导的红豆杉（紫杉）细胞，产生了一系列相关的细胞色素P450基因，其中一个通过酵母中的功能表达被指定为紫杉烷10β-羟化酶。使用基于斜纹夜蛾（Spodoptera fugiperda）-杆状病毒的系统异源表达获得的在酵母中不起作用的克隆，并使用taxa-4（20），11（12）-dien-5 alpha-ol及其混合物筛选获得的催化能力。乙酸酯作为测试底物。该方法允许通过相应重组酶产物的色谱和光谱表征将一种细胞色素P450克隆（其与上述紫杉烷10β-羟化酶具有63％的推导序列同一性）鉴定为紫杉烷13α-羟化酶。来自诱导的细胞色素P450基因家族的第二种相关羟化酶的论证验证了这种阐明紫杉烷二萜类化合物（紫杉醇）代谢的氧化步骤
• Taxoid metabolism: Taxoid 14β-hydroxylase is a cytochrome P450-dependent monooxygenase
  作者：Stefan Jennewein、Christopher D. Rithner、Robert M. Williams、Rodney Croteau

  DOI：10.1016/s0003-9861(03)00090-0

  日期：2003.5

  properties of a taxoid triol monoacetate, and the identity of this product was confirmed by spectroscopic means as 5alpha-acetoxy-10beta,14beta-dihydroxy taxadiene. Microsome preparation from the transformed yeast allowed characterization of this new hydroxylase, which was shown to resemble other cytochrome P450 taxoid hydroxylases with pH optimum at 7.5 and a K(m) value for the taxoid substrate of about

  在红豆杉（紫杉）细胞培养物中生产抗癌药紫杉醇通常伴随着带有14β-羟基的旁路多氧化紫杉醇代谢物的形成。最近收购了几种新的半合成的紫杉类中间体，使得能够针对14β-羟化酶和其他类紫杉醇加氧酶筛选一个红豆杉细胞色素P450 cDNA克隆家族。候选细胞色素P450克隆在酵母中功能表达，并通过体内供入放射性标记的5α-乙酰氧基-10β-羟基紫杉二烯和5α，13α-二羟基紫杉二烯进行测试。一个克隆将5alpha-乙酰氧基-10beta-ol（但不是5alpha，13alpha-diol）有效且特异地转化为极性更大的产物，具有紫杉醇三醇单乙酸酯的色谱特性，并通过光谱法确认了该产物的身份为5α-乙酰氧基-10β，14β-二羟基紫杉二烯。用转化酵母制备微粒体可以表征这种新的羟化酶，该酶与其他细胞色素P450紫杉醇羟化酶相似，最适pH为7.5，紫杉醇底物的K（m）值约为50 microM。由于紫杉醇在C14