紫杉醇杂质 | 163594-75-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 中文名称: 紫杉醇杂质
• 英文名称: taxadiene
• 英文别名: taxa-4(5),11(12)-diene；Taxa-4,11-diene；(1S,3S,8S)-4,8,12,15,15-pentamethyltricyclo[9.3.1.03,8]pentadeca-4,11-diene
• CAS: 163594-75-0
• 化学式: C₂₀H₃₂
• 分子量: 272.474
• InChiKey: FRJSECSOXKQMOD-HQRMLTQVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.7
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.8
• 拓扑面积：
  0
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  紫杉醇杂质 在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium acetate 、 二异丁基氢化铝 、 苯甲醚 、 三乙胺 、 pyridinium chlorochromate 、 对苯醌 作用下， 以 正己烷 、 二氯甲烷 、 甲苯 、 苯 为溶剂， 反应 57.5h， 生成 5α,13α-diacetoxytaxa-4(20),11-diene
  参考文献：
  名称：

  (-)-紫杉醇 D 的两相合成

  摘要：

  据报道，首次成功地在实验室中复制了紫杉醇氧化酶阶段的开始，最终以全合成紫杉云南宁 D（本身是一种天然产物）而告终。通过计算建模、试剂筛选和氧化序列分析的组合，从紫杉二烯到达紫杉醇所需的八个 C-H 氧化中的前三个（在对应于 C-5、C-10 和 C-13 的烯丙基位点）完成了。这项工作为紫杉醇的最终全合成奠定了基础，该合成不仅能够提供天然产物，还能够提供通过生物工程无法获得的类似物。

  DOI：

  10.1021/ja501782r
• 作为产物：
  描述：

  在 六甲基磷酰三胺 、 sodium 、 potassium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 叔丁醇 为溶剂， 生成 紫杉醇杂质
  参考文献：
  名称：

  紫杉烷萜烯的全合成：环化酶阶段

  摘要：

  对低氧化紫杉烷骨架的合成努力进行了全面介绍。一种被称为“紫杉二烯酮”的非天然紫杉烷被合成为我们首次进入二萜紫杉烷家族。最终的合成顺序说明了该三环化合物的七步、克级和对映选择性路线，总产率为 18%。然后将该产物进一步修饰以得到 (+)-紫杉二烯，这是天然产物紫杉烷家族中氧化程度最低的成员。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2013.04.028

文献信息

• Scalable enantioselective total synthesis of taxanes
  作者：Abraham Mendoza、Yoshihiro Ishihara、Phil S. Baran

  DOI：10.1038/nchem.1196

  日期：2012.1

  Taxanes form a large family of terpenes comprising over 350 members, the most famous of which is Taxol (paclitaxel), a billion-dollar anticancer drug. Here, we describe the first practical and scalable synthetic entry to these natural products via a concise preparation of (+)-taxa-4(5),11(12)-dien-2-one, which has a suitable functional handle with which to access more oxidized members of its family. This route enables a gram-scale preparation of the ‘parent’ taxane—taxadiene—which is the largest quantity of this naturally occurring terpene ever isolated or prepared in pure form. The characteristic 6-8-6 tricyclic system of the taxane family, containing a bridgehead alkene, is forged via a vicinal difunctionalization/Diels–Alder strategy. Asymmetry is introduced by means of an enantioselective conjugate addition that forms an all-carbon quaternary centre, from which all other stereocentres are fixed through substrate control. This study lays a critical foundation for a planned access to minimally oxidized taxane analogues and a scalable laboratory preparation of Taxol itself. The taxane diterpene family is structurally complex and exhibits a wide range of biological activities, best exemplified by the successful drug Taxol. Here, two of the least oxidized taxanes in the family, ‘taxadienone’ and taxadiene, are prepared by total synthesis on a gram scale. The concise synthetic route described herein provides a scalable, enantioselective entry to the taxane family of natural products.

  紫杉类化合物是一个庞大的萜类化合物家族，由 350 多个成员组成，其中最著名的是 Taxol（紫杉醇），这是一种价值数十亿美元的抗癌药物。在这里，我们描述了通过简易制备 (+)-taxa-4(5),11(12)-dien-2-one 首次进入这些天然产品的实用和可扩展的合成途径。通过这一途径，我们以克为单位制备出了 "母体 "紫杉烷-紫杉二烯，这是迄今为止分离或制备纯度最高的天然萜烯。紫杉烷家族特有的 6-8-6 三环体系包含一个桥头烯，是通过邻位二官能化/DielsâAlder 方法形成的。通过对映选择性共轭加成法引入了不对称，形成了一个全碳四元中心，通过底物控制固定了所有其他立体中心。这项研究为计划获得氧化程度极低的紫杉烷类似物和实验室制备紫杉醇本身奠定了重要基础。紫杉烷二萜家族结构复杂，具有广泛的生物活性，成功的药物紫杉醇就是最好的例子。本文以克为单位，通过全合成法制备了该家族中氧化程度最低的两种紫杉烷，即紫杉二烯酮（§taxadienoneâ）和紫杉二烯（§taxadiene）。本文描述的简明合成路线提供了一种可扩展的、对映选择性的天然紫杉烷家族产品。
• Intramolecular proton transfer in the cyclization of geranylgeranyl diphosphate to the taxadiene precursor of taxol catalyzed by recombinant taxadiene synthase
  作者：David C Williams、Brian J Carroll、Qingwu Jin、Christopher D Rithner、Steven R Lenger、Heinz G Floss、Robert M Coates、Robert M Williams、Rodney Croteau

  DOI：10.1016/s1074-5521(00)00046-6

  日期：2000.12

  yew (Taxus) species is the cyclization of geranylgeranyl diphosphate to taxa-4(5),11(12)-diene. The enzyme taxadiene synthase catalyzes this complex olefin cation cyclization cascade involving the formation of three rings and three stereogenic centers.Results:Recombinant taxadiene synthase was incubated with specifically deuterated substrates, and the mechanism of cyclization was probed using MS and NMR

  背景：紫杉（Taxus）物种中抗癌药紫杉醇生物合成中的重要步骤是将香叶基香叶基二磷酸香叶酯环化为紫杉类4（5），11（12）-二烯。紫杉二烯合酶催化该复杂的烯烃阳离子环化级联反应，涉及三个环和三个立体异构中心的形成。定义关键的氢迁移和终止去质子化步骤。亲电环化涉及二磷酸的电离和A环的封闭，然后将C11质子向C7的表面进行独特的分子内转移，从而促进B / C环接合处的闭合，
• Taxadiene synthase structure and evolution of modular architecture in terpene biosynthesis
  作者：Mustafa Köksal、Yinghua Jin、Robert M. Coates、Rodney Croteau、David W. Christianson

  DOI：10.1038/nature09628

  日期：2011.1

  now report the X-ray crystal structure of a truncation variant lacking the transit sequence and an additional 27 residues at the N terminus, hereafter designated TXS. Specifically, we have determined structures of TXS complexed with 13-aza-13,14-dihydrocopalyl diphosphate (1.82 Å resolution) and 2-fluorogeranylgeranyl diphosphate (2.25 Å resolution). The TXS structure reveals a modular assembly of

  迄今为止，在所有生命形式中已鉴定出超过 55,000 名成员，萜烯或萜类天然产物家族代表了分子生物多样性的缩影。该家族中一个众所周知的重要成员是多环二萜紫杉醇（紫杉醇），它促进微管蛋白聚合并在癌症化疗中显示出显着的疗效。太平洋红豆杉 (Taxus brevifolia) 中紫杉醇生物合成的第一个重要步骤是线性异戊二烯底物香叶基香叶基二磷酸 (GGPP) 环化形成类群 4(5),11(12) 二烯，后者由紫杉二烯合酶催化。这种二萜环化酶的全长形式包含 862 个残基，但在质体中成熟时切割了大约 80 个残基的氨基末端转运序列。我们现在报告缺乏转运序列的截断变体的 X 射线晶体结构和 N 末端的额外 27 个残基，以下称为 TXS。具体来说，我们确定了 TXS 与 13-aza-13,14-dihydrocopalyl 二磷酸（1.82 Å 分辨率）和 2-fluorogeranylgeranyl
• Mechanism of Taxadiene Synthase, a Diterpene Cyclase That Catalyzes the First Step of Taxol Biosynthesis in Pacific Yew
  作者：Xiaoyan Lin、Mehri Hezari、Alfred E. Koepp、Heinz G. Floss、Rodney Croteau

  DOI：10.1021/bi9526239

  日期：1996.1.1

  results, a stereochemical mechanism is proposed for the taxadiene synthase reaction involving the initial cyclization of geranylgeranyl diphosphate to a transient verticillyl cation intermediate, with transfer of the C11 alpha-proton to C7 to initiate transannular B/C-ring closure to the taxenyl cation, followed by deprotonation at C5 to yield the taxa-4(5),11(12)-diene product directly.

  已显示出紫杉醇形成的第一个重要步骤涉及将香叶基香叶基二磷酸香叶酯环化为紫杉类4（5），11（12）-二烯。作为紫杉醇的前体，这种内环二萜烯烯烃异构体的形成是出乎意料的，因为据推测，环外异构体taxa-4（20），11（12）-二烯是紫杉醇途径的初始产物。代谢产物共存。[1-2H2,20-2H3]和[20-2H3]香叶基香叶基二磷酸与来自太平洋紫杉（Taxus brevifolia）茎的部分纯化紫杉二烯合酶一起用作底物，以研究初步环化成紫杉叶4（20）的可能性，11（12）-二烯，然后异构化为更稳定的环内双键异构体。衍生的紫杉类4（5），11（12）-二烯的GLC-MS分析 通过对母体离子和P-15和C环碎片离子的选定离子监测，与未标记标准品相比，该烯烃产物的氘富集度与无环前体的富集度基本相同，因此排除了推定的异构化步骤。以[4-2H2]香叶基香叶基二磷酸为底物，类似的产物分析建立了酶促衍生
• Taxol Production and Taxadiene Synthase Activity inTaxus canadensisCell Suspension Cultures
  作者：Mehri Hezari、Raymond E.B. Ketchum、Donna M. Gibson、Rodney Croteau

  DOI：10.1006/abbi.1996.9772

  日期：1997.1

  anticancer drug Taxol. The cyclization enzyme, taxadiene synthase, has been previously purified from Pacific yew (Taxus brevifolia) stem and characterized, and the corresponding cDNA has been isolated. To better assess the role of taxadiene synthase in the control of pathway flux in Canadian yew (T. canadensis) cells, a reliable system for production of Taxol in suspension culture, the enzyme from

  geranylgeranyl diphosphate的环化成紫杉类4（5），11（12）-二烯代表了第一步复杂的生物合成途径中第一步，而且反应缓慢，这导致了抗癌药物Taxol。事先已从环太平洋紫杉（Taxus brevifolia）茎中纯化了环化酶紫杉二烯合酶并进行了表征，并分离了相应的cDNA。为了更好地评估紫杉二烯合酶在加拿大紫杉（T. canadensis）细胞（悬浮培养中生产紫杉醇的可靠系统）的途径通量控制中的作用，从该来源分离出了该酶，并进行了色谱，电泳，并且在动力学上与短叶紫苏茎相同。从T细胞发育中紫杉醇积累的时间过程中酶活性水平的分析结果。

表征谱图