N-[7-氰基-6-[4-氟-3-[[[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基]氨基]苯氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺 | 1228591-30-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: N-[7-氰基-6-[4-氟-3-[[[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基]氨基]苯氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
• 中文别名: TAK632抑制剂；N-[7-氰基-6-[4-氟-3-[[[3-（三氟甲基）苯基]乙酰基]氨基]苯氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺；泛RAF抑制剂(TAK-632)；N-[7-氰基-6-[4-氟-3-[[[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基]氨基]苯氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺(TAK-632)；化合物TAK632
• 英文名称: N‑(7-cyano-6-(4-fluoro-3-(2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetamido)phenoxy)benzo[d]thiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
• 英文别名: N-{7-cyano-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl}amino)-phenoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide；N-{7-cyano-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl}amino)phenoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide；N-(7-cyano-6-(4-fluoro-3-(2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetamido)-phenoxy)benzo[d]thiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide；N-(7-cyano-6-(4-fluoro-3-(2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetamido)phenoxy)benzo[d]thiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide；TAK-632；(T-3109632)；N-[7-cyano-6-[4-fluoro-3-[[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]amino]phenoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide
• CAS: 1228591-30-7
• 化学式: C₂₇H₁₈F₄N₄O₃S
• 分子量: 554.525
• InChiKey: OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.52±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥27.75 mg/mL；不溶于水；温和加热和超声波下，乙醇中≥2.23 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.3
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  132
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

TAK-632是一种强效的泛Raf抑制剂，在无细胞试验中对B-Raf(wt)和C-Raf的IC50分别为8.3 nM和1.4 nM，而对其它被测试的酶则抑制效果较差或无效。

体外研究

TAK-632在黑色素瘤A375细胞系（BRAFV600E）中抑制MEK和ERK的磷酸化，其IC50分别为12 nM和16 nM。在人类黑色素瘤HMVII细胞系（NRASQ61K/BRAFG469V）中，TAK-632对pMEK和pERK显示出很强的抑制性，其IC50分别为49 nM和50 nM。此外，TAK-632在A375和HMVII系细胞中还表现出强效的抗增殖活性，其GI50分别为66 nM 和200 nM。研究发现，TAK-632通过诱导RAF二聚化并缓慢从RAF中分离来抑制激酶活性。此外，TAK-632与TAK-733联合用药对BRAF-和NRAS-突变的黑色素瘤细胞显示出协同的抗增殖作用。

体内研究

TAK-632在老鼠和狗身上表现出优秀的口服利用率。在老鼠进行黑素瘤A375 (BRAFV600E) 和人类黑素瘤HMVII (NRASQ61K/BRAFG469V) 异种移植时，TAK-632（剂量为3.9–24.1 mg/kg, 口服）表现出剂量依赖的抗癌效果，并且没有严重的体重减少。在NRAS-异变黑素瘤SK-MEL-2 异种移植模型中，TAK-632（剂量分别为60或120 mg/kg, 口服）也显示出强效的抗癌性，并且没有观察到毒性。

特征

Orally bioavailable, pan-Raf inhibitor that targets both wild-type and mutant forms.

靶点

Target	Value
C-Raf (Cell-free assay)	1.4 nM
B-Raf (Cell-free assay)	8.3 nM
Aurora B (Cell-free assay)	66 nM
PDGFRβ (Cell-free assay)	120 nM
FGFR3 (Cell-free assay)	280 nM

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-[5-(4-amino-2-cyanophenoxy)-2-fluorophenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide 在 吡啶 、 sodium tetrahydroborate 、 溶剂黄146 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 为溶剂， 反应 17.17h， 生成 N-[7-氰基-6-[4-氟-3-[[[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基]氨基]苯氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Discovery of a Selective Kinase Inhibitor (TAK-632) Targeting Pan-RAF Inhibition: Design, Synthesis, and Biological Evaluation of C-7-Substituted 1,3-Benzothiazole Derivatives

  摘要：

  With the aim of discovering a selective kinase inhibitor targeting pan-RAF kinase inhibition, we designed novel 1,3-benzothiazole derivatives based on our thiazolo[5,4-b]pyridine class RAF/VEGFR2 inhibitor 1 and developed a regioselective cyclization methodology for the C-7-substituted 1,3-benzothiazole scaffold utilizing meta-substituted anilines. Eventually, we selected 7-cyano derivative 8B (TAK-632) as a development candidate and confirmed its binding mode by cocrystal structure with BRAF. Accommodation of the 7-cyano group into the BRAF-selectivity pocket and the 3-(trifluoromethyl)phenyl acetamide moiety into the hydrophobic back pocket of BRAF in the DFG-out conformation contributed to enhanced RAF potency and selectivity vs VEGFR2. Reflecting its potent pan-RAF inhibition and slow off-rate profile, 8B demonstrated significant cellular activity against mutated BRAF or mutated NRAS cancer cell lines. Furthermore, in both A375 (BRAF(V600E))and HMVII (NRAS(Q61K)) xenograft models in rats, 8B demonstrated regressive antitumor efficacy by twice daily, 14-day repetitive administration without significant body weight loss.

  DOI：

  10.1021/jm400778d

文献信息

• [EN] BENZOTHIAZOLE DERIVATIVES AS ANTICANCER AGENTS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE BENZOTHIAZOLE CONVENANT COMME AGENTS ANTICANCÉREUX
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2010064722A1

  公开（公告）日：2010-06-10

  Provided is a fused heterocycle derivative showing a strong Raf inhibitory activity. A compound represented by the formula (I) wherein each symbol is as defined in the present specification, or a salt thereof.

  提供了一个显示强烈Raf抑制活性的融合杂环衍生物。一个由式(I)表示的化合物，其中每个符号如本说明书中所定义，或其盐。
• [EN] HETEROCYCLIC SPIRO COMPOUNDS AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMPOSÉS SPIRO HÉTÉROCYCLIQUES ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2022093856A1

  公开（公告）日：2022-05-05

  The present disclosure provides compounds of Formula (I) having activity as inhibitors of G12C mutantKRASprotein. This disclosure also provides pharmaceutical compositions comprising the compounds, uses and methods of treating certain disorders, such as cancer, including but not limited to lung, pancreatic and colorectal cancers.

  本公开提供具有抑制G12C突变KRAS蛋白活性的式（I）化合物。本公开还提供包含该化合物的药物组合物，用途和治疗某些疾病的方法，例如癌症，包括但不限于肺癌、胰腺癌和结直肠癌。
• HETEROCYCLIC COMPOUND AND USE THEREOF
  申请人：OKANIWA Masanori

  公开号：US20100216810A1

  公开（公告）日：2010-08-26

  Provided is a fused heterocycle derivative showing a strong Raf inhibitory activity. A compound represented by the formula wherein each symbol is as defined in the present specification, or a salt thereof.

  提供了一种融合杂环衍生物，具有强烈的Raf抑制活性。该化合物由以下式表示： 其中每个符号如本规范中所定义，或其盐。
• Benzothiazole compounds useful for Raf inhibition
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：US08143258B2

  公开（公告）日：2012-03-27

  Provided is a fused heterocycle derivative showing a strong Raf inhibitory activity. A compound represented by the formula wherein each symbol is as defined in the present specification, or a salt thereof.

  提供的是一种融合杂环衍生物，具有强大的Raf抑制活性。化合物的化学式如下： 其中每个符号的定义均如本说明书中所定义的，或其盐。
• Heterocyclic compound and use thereof
  申请人：Okaniwa Masanori

  公开号：US08497274B2

  公开（公告）日：2013-07-30

  Provided is a fused heterocycle derivative showing a strong Raf inhibitory activity. A compound represented by the formula wherein each symbol is as defined in the present specification, or a salt thereof.

  提供了一种融合杂环衍生物，具有强烈的Raf抑制活性。化合物的化学式表示为其中每个符号如本规范中所定义的，或其盐。