N-[7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]六氢-1H-氮杂革-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-4-吡啶羧酰胺 | 1508250-71-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 中文名称: N-[7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]六氢-1H-氮杂革-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-4-吡啶羧酰胺
• 英文名称: (R,E)-N-(7-chloro-1-(1-(4-(dimethylamino)but-2-enoyl)azepan-3-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamide
• 英文别名: nazartinib；EGF816；Nazartinib；N-[7-chloro-1-[(3R)-1-[(E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl]azepan-3-yl]benzimidazol-2-yl]-2-methylpyridine-4-carboxamide
• CAS: 1508250-71-2
• 化学式: C₂₆H₃₁ClN₆O₂
• 分子量: 495.024
• InChiKey: IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N

物化性质

• 密度：
  1.28±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  83.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Nazartinib (EGF816, NVS-816) 是一种共价的、不可逆的选择性抑制剂，对突变型EGFR（包括L858R和ex19del）及T790M具有纳摩尔级别的抑制作用。相对于野生型EGFR，它更特异性地针对突变型EGFR。

目标

Target	Value
mutant EGFR	0.031 μM (Ki)

体外研究

EGF816是一种新型的、共价的选择性EGFR抑制剂，对致瘤性突变（L858R和ex19del）以及T790M耐受性突变具有等效活性。它选择性地作用于突变型EGFR，其效力高于野生型EGFR。体外实验显示EGF816能够有效抑制常见的EGFR突变体（如L858R, Ex19del和T790M）。在三种细胞系中检测了EGF816的细胞活性：H3255 (含L858R突变)、HCC827 (含Ex19del突变) 和 H1975 (含L858R/T790M突变)。孵育3小时后，EGF816对这三种细胞中的pEGFR水平有显著抑制作用，EC50分别为5、1和3 nmol/L。实验还表明，相较于野生型EGF816，EGF816对突变型EGFR更具选择性。

体内研究

在体内实验中，EGF816表现出良好的耐受性和有利的物理化学性质以及口服生物利用度。在小鼠中，它具有适度的分布容量和较低的清除率（大鼠肝脏血流为30%，小鼠为35%）。然而，在犬类中，EGF816的清除率较高且分布容量也较大。EGF816在含有exon 20插入突变的小鼠模型中表现出抗肿瘤活性。即使在高于有效剂量下使用，EGF816对野生型EGFR的抑制作用也很轻微，并耐受良好。单药治疗时，EGF816能持续抑制EGFR磷酸化并与之发生不可逆结合。目前，EGF816正处于临床I/Ⅱ期试验中，其半衰期在人类中比在小鼠中更长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]六氢-1H-氮杂革-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-4-吡啶羧酰胺 在 盐酸 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 生成 (R,E)-N-(7-chloro-1-(1-(4-(dimethylamino)but-2-enoyl)azepan-3-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamide hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] EGFR INHIBITOR FORMS
  [FR] FORMES INHIBITRICES DE L'EGFR

  摘要：

  本公开涉及184(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)氮杂庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异尼古丁酰胺（化合物EGFRi）的多晶形式。本公开还一般涉及包括这些形式的药物组合物，以及使用这些形式治疗癌症指示的方法，以及获取这些形式的方法。

  公开号：

  WO2015085482A1
• 作为产物：
  描述：

  3-氯-2-氟硝基苯 在 盐酸 、 1-羟基苯并三唑 、 溶剂黄146 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 锌 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 54.0h， 生成 N-[7-氯-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]六氢-1H-氮杂革-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-4-吡啶羧酰胺
  参考文献：
  名称：

  （R，E）-N-（7-氯-1-（1- [4-（二甲基氨基）丁-2-烯酰基]氮杂潘-3-基）-1 H-苯并[ d ]咪唑-2-的发现yl）-2-methylisonicotinamide（EGF816），一种新颖，有效且具有WT致癌性（L858R，ex19del）和抗性（T790M）EGFR突变体的共价抑制剂，用于治疗EGFR突变型非小细胞肺癌

  摘要：

  在过去的十年中，第一代和第二代EGFR抑制剂对具有EGFR激活突变的肺癌患者的治疗效果有显着改善。但是，通过关守残基的继发性T790M突变产生的抗药性以及来自野生型（WT）EGFR抑制的剂量限制毒性最终都限制了这些疗法控制突变EGFR驱动的肿瘤的全部潜力，因此迫切需要新的疗法。在这里，我们描述了我们发现47（EGF816，nazartinib）的方法，这是一种新颖的共价突变选择性EGFR抑制剂，对致癌和T790M耐药的EGFR突变均具有同等活性。通过分子对接研究，我们转化了突变体选择性高通量筛选命中分子（7）转化为具有靶向活性的多种共价EGFR抑制剂，这些抑制剂对EGFR突变体具有同等活性，并且具有良好的WT-EGFR选择性。我们使用了简短的体内功效研究，对具有良好耐受性和功效的化合物进行优先排序，最终导致选择47种作为临床候选药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b01985

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。
• [EN] HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES HÉTÉROCYCLIQUES POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197055A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides heterocyclic compounds that bind to E3 Ubiquitin Ligase (typically through cereblon) ("Degrons"), which can be used as is or linked to a Targeting Ligand for a selected Target Protein for therapeutic purposes and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了结合到E3泛素连接酶（通常通过cereblon）的杂环化合物（“Degrons”），可以直接使用，也可以与靶向配体连接到选择的靶蛋白上，用于治疗目的，以及它们的使用方法、组合物以及制备方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING EGFR ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS DESTINÉS À LA MODULATION DE L'ACTIVITÉ DE L'EGFR
  申请人：IRM LLC

  公开号：WO2013184757A1

  公开（公告）日：2013-12-12

  The invention provides compounds and pharmaceutical compositions thereof, which are useful for modulating EGFR activity, as well as methods for using such compounds to treat, ameliorate or prevent a condition associated with abnormal or deregulated EGFR activity.

  这项发明提供了化合物及其药物组合物，用于调节EGFR活性，以及使用这些化合物治疗、改善或预防与异常或失调的EGFR活性相关的疾病的方法。
• LOCKED NUCLEIC ACID CYCLIC DINUCLEOTIDE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：ADURO BIOTECH, INC.

  公开号：US20190185511A1

  公开（公告）日：2019-06-20

  The present invention provides highly active locked nucleic acid cyclic-dinucleotide (LNA-CDN) immune stimulators that activate DCs via the cytoplasmic receptor known as STING (Stimulator of Interferon Genes). In particular, the LNA-CDNs of the present invention are provided in the form of a composition comprising one or more cyclic dinucleotides that induce human STING-dependent type I interferon production, wherein the cyclic dinucleotides present in the composition have at least one 2′, 4′ locked nucleic acids within the cyclic dinucleotide.

  本发明提供了高活性的锁定核酸环二核苷酸（LNA-CDN）免疫刺激剂，通过细胞质受体STING（干扰素基因刺激剂）激活DCs。具体而言，本发明的LNA-CDNs以一种组合物的形式提供，该组合物包括一种或多种诱导人类STING依赖型I型干扰素产生的环二核苷酸，其中组合物中的环二核苷酸至少有一个2′, 4′锁定核酸。