毒胡萝卜素 | 67526-95-8

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 毒胡萝卜素
• 英文名称: thiapsigargin
• 英文别名: Thapsigargin；(3S,3aR,4S,6S,6aR,7S,8S,9bS)-6-(acetyloxy)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,9b-decahydro-3,3a-dihydroxy-3,6,9-trimethyl-8-[[(2Z)-2-methyl-1-oxo-2-butenyl]oxy]-2-oxo-4-(1-oxobutoxy)azuleno[4,5-b]furan-7-yl ester；thapsigargine；tharpsigargin；thasigargin；[(3S,3aR,4S,6S,6aR,7S,8S,9bS)-6-acetyloxy-4-butanoyloxy-3,3a-dihydroxy-3,6,9-trimethyl-8-[(Z)-2-methylbut-2-enoyl]oxy-2-oxo-4,5,6a,7,8,9b-hexahydroazuleno[4,5-b]furan-7-yl] octanoate
• CAS: 67526-95-8
• 化学式: C₃₄H₅₀O₁₂
• 分子量: 650.764
• InChiKey: IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N

物化性质

• 沸点：
  597.77°C (rough estimate)
• 密度：
  1.1521 (rough estimate)
• 溶解度：
  可溶于DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  17
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.74
• 拓扑面积：
  172
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  12

安全信息

• 危险品标志：
  Xn,T
• 安全说明：
  S26,S36/37/39
• 危险类别码：
  R42,R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29181990
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1/PG 2
• 危险标志：
  GHS07,GHS08
• 危险性描述：
  H315,H319,H334,H335
• 危险性防范说明：
  P261,P305 + P351 + P338,P342 + P311

制备方法与用途

用途

毒胡萝卜素是一种广泛使用的肌细胞内质网Ca（2+）-ATPases抑制剂。它充当有效的、可渗透细胞的，不依赖IP3的细胞内钙释放剂，并能阻止血管生成抑制素和内皮抑素诱导的细胞内Ca2+的瞬时增加。通过破坏细胞内的自由Ca2+水平，毒胡萝卜素能够诱导细胞凋亡。

生物活性

Thapsigargin

• 有效抑制剂：Thapsigargin 是一种有效的非竞争性 SERCA 抑制剂，在存不存在 KCl 预刺激条件下，对 carbachol 诱导的 [Ca2+]i 瞬变的 IC50 值分别为 0.353 nM 和 0.448 nM。此外，Thapsigargin 还能够诱导细胞凋亡。
• 来源：它提取自植物 Thapsia garganica。

靶点

Target	Value
SERCA

体外研究

• 作用于 MH7A 人类类风湿性关节炎滑膜细胞
  • 细胞增殖实验：Thapsigargin（0.001-1 μM；2 和 4 天）以时间和剂量依赖的方式抑制细胞增殖。
  • 凋亡分析：同样在该浓度范围内和时间条件下，诱导 MH7A 细胞凋亡。
  • Western Blot 分析：Thapsigargin 导致 mTOR 活性的受损，并增加了 cyclin D1 的表达。

此外，Thapsigargin 还能够抑制人类中性粒细胞颗粒内的 Ca2+ 流入，且对 carbachol 引发的 [Ca2+]i 瞬变具有高度敏感性。

细胞增殖分析
细胞系：MH7A 人类类风湿关节炎滑膜细胞
浓度：0.001, 0.1, 和 1 μM
孵育时间：2 和 4 天
结果：时间和剂量依赖性地抑制细胞增殖

细胞凋亡分析
细胞系：MH7A 人滑膜细胞
浓度：0.001, 0.1, 和 1 μM
孵育时间：2 和 4 天
结果：诱导细胞凋亡，呈时间和剂量依赖性

Western Blot 分析
细胞系：MH7A 人滑膜细胞
浓度：0.001, 0.1, 和 1 μM
孵育时间：2 和 4 天
结果：抑制 mTOR 活性并导致 cyclin D1 表达增加

体内研究

• 作用于 Balb/c 雄性小鼠（20-25 g）
  • 剂量：0.25 ug/g, 0.5 ug/g 和 1 ug/g
  • 给药方式：注射，24 小时后检测
  • 结果：显著增加了 2 到 5 倍的趋化因子和促炎性分子表达。
• Thapsigargin 对引发全身免疫反应更为敏感。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  毒胡萝卜素 在 甲醇 、 4-二甲氨基吡啶 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 丙酮 为溶剂， 反应 72.0h， 生成 (1S,2S,3bS,3b1R,5aS,8aS,10S,10aR)-10-acetoxy-3,5a,7,7,10-pentamethyl-2-{[(Z)-2-methylbut-2-enoyl]oxy}-5-oxo-1,2,3b,3b1,5,5a,8a,9,10,10a-decahydro-4,6,8-trioxabenzo[cd]-cyclopenta[h]azulene-1,3b1-diyl dioctanoate
  参考文献：
  名称：

  Water-Mediated Interactions Influence the Binding of Thapsigargin to Sarco/Endoplasmic Reticulum Calcium Adenosinetriphosphatase

  摘要：

  A crystal structure suggests four water molecules are present in the binding cavity of thapsigargin in sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase (SERCA). Computational chemistry indicates that three of these water molecules mediate an extensive hydrogen-bonding network between thapsigargin and the backbone of SERCA. The orientation of the thapsigargin molecule in SERCA is crucially dependent on these interactions. The hypothesis has been verified by measuring the affinity of newly synthesized model compounds, which are prevented from participating in such water-mediated interactions as hydrogen-bond donors.

  DOI：

  10.1021/jm4001083
• 作为产物：
  描述：

  (2aS,2a1R,5aS,7S,7aS,9S,10R,10aR,10bS)-9-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2a1,7-dihydroxy-2a,4,4,7,10-pentamethyldecahydro-1,3,5-trioxabenzo[cd]cyclopenta[h]azulen-2(2aH)-one 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 丁硫醇 、 zinc borohydride 、 四丁基氟化铵 、 氧气 、 二甲基二环氧乙烷 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 戴斯-马丁氧化剂 、 对甲苯磺酸 、 臭氧 、 三乙胺 、 二异丙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 magnesium bromide 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醚 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 215.25h， 生成 毒胡萝卜素
  参考文献：
  名称：

  五种毒胡萝卜素的总合成：表现出亚纳摩尔SERCA抑制作用的愈创木酚内酯天然产物。

  摘要：

  在这里，我们描述了五种愈创木酚内酯天然产物的总合成：thapsigargin，thapsivillosin C，thapsivillosin F，trilobolide和nortrilobolide。毒胡萝卜素的前药衍生物已显示出对前列腺肿瘤的选择性体内细胞毒性，并且对该现象的进一步研究的需要凸显了这些总合成的重要性。还描述了毒胡萝卜素C的第一个绝对立体化学分配。

  DOI：

  10.1002/chem.200700302

文献信息

• [EN] METALLOENZYME INHIBITOR COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE MÉTALLOENZYMES
  申请人：VPS 3 INC

  公开号：WO2018165520A1

  公开（公告）日：2018-09-13

  Provided are compounds having HDAC6 modulating activity, and methods of treating diseases, disorders or symptoms thereof mediated by HDAC6.

  提供具有HDAC6调节活性的化合物，以及通过HDAC6介导的治疗疾病、疾病或症状的方法。
• THIOL-ENE CLICK CHEMISTRY FOR DRUG CONJUGATES
  申请人：SYSCHEM, INC.

  公开号：US20130323169A1

  公开（公告）日：2013-12-05

  The present invention relates to linker molecules that readily conjugate cellular recognition ligand at one end and drug payload at the other, and are useful in treating or preventing cancer, an autoimmune disease, an inflammatory condition, a central nervous system disorder or an infection. The linker inker molecules of the invention are represented by Formula I, II and III; Linker-Drug compounds represented by Formula IV, V and VI; and Ligand-Linker-Drug conjugates represented by Formula VII, VIII and IX:

  本发明涉及易于在一端结合细胞识别配体和在另一端结合药物载荷的连接分子，并且在治疗或预防癌症、自身免疫疾病、炎症症状、中枢神经系统紊乱或感染方面具有用处。该发明的连接分子由公式I、II和III表示；由公式IV、V和VI表示的连接-药物化合物；以及由公式VII、VIII和IX表示的配体-连接-药物共轭物。
• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。