4-[[[(1R,2S,5R)-7-氧代-6-(苯基甲氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基]羰基]氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 | 1174020-63-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 4-[[[(1R,2S,5R)-7-氧代-6-(苯基甲氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基]羰基]氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯
• 英文名称: tert-butyl 4-((2S,5R)-6-(benzyloxy)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxamido)piperidine-1-carboxylate
• 英文别名: 1-Piperidinecarboxylic acid, 4-[[[(1R,2S,5R)-7-oxo-6-(phenylmethoxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-2-yl]carbonyl]amino]-, 1,1-dimethylethyl ester；tert-butyl 4-[[(2S,5R)-7-oxo-6-phenylmethoxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate
• CAS: 1174020-63-3
• 化学式: C₂₄H₃₄N₄O₅
• 分子量: 458.558
• InChiKey: RMLXRZAZIKJXFL-UXHICEINSA-N

物化性质

• 沸点：
  665.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.27±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  91.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，密封保存，并保持干燥。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[[[(1R,2S,5R)-7-氧代-6-(苯基甲氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基]羰基]氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 在 palladium hydroxide, 20 wt% on carbon 、 氢气 、 三甲基铵三氧化硫共聚物 作用下， 以 四氢呋喃 、 吡啶 为溶剂， 20.0 ℃ 、2.03 MPa 条件下， 反应 24.0h， 以888.9 mg的产率得到硫酸单[(1R,2S,5R)-7-氧代-2-[(4-哌啶基氨基)羰基]-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]酯
  参考文献：
  名称：

  二氮杂双环辛烷β-内酰胺酶抑制剂avibactam和relebactam的催化不对称全合成

  摘要：

  avibactam 和 relebactam 这两种市售的二氮杂双环辛烷 (DBO) β-内酰胺酶抑制剂 (BLI) 的催化不对称全合成已经完成。本研究的一个重要特征是通过使用 Rh 催化的不对称氢化来创建立体中心，从而提供具有高水平对映控制 (99% ee) 的关键 α-氨基酸酯衍生物。此外，与相应的分批程序相比，采用流动技术组装大多数中间体显着实现了更快的制备和更高的合成效率。

  DOI：

  10.1039/d2cc04006a
• 作为产物：
  描述：

  (2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 potassium carbonate 、 巯基乙酸 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 乙酸乙酯 、 丙酮 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 4-[[[(1R,2S,5R)-7-氧代-6-(苯基甲氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基]羰基]氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] PREPARATION OF TERT-BUTYL 4-((1R,2S,5R)-6- (BENZYLOXY)-7-0X0-1,6-DIAZABICYCL0[3.2.I]OCTANE-2- CARBOXAMIDO)PIPERIDINE-1-CARBOXYLATE
  [FR] PRÉPARATION DE TERT-BUTYL 4-((1R,2S,5R)-6- (BENZYLOXY)-7-OXO-1,6-DIAZABICYCLO[3.2.I]OCTANE-2- CARBOXAMIDO)PIPÉRIDINE-1-CARBOXYLATE

  摘要：

  一种制备N-保护6-(哌啶-4-基甲酰)哌啶-3-基磺酸酯的方法，包括将化合物II的内酯与化合物II-Am的氮杂环烷胺接触，然后与化合物II-Su的磺酰卤接触：R4-SO2W（II-Su），在三级胺碱存在下进行，其中PG1和PG2是胺保护基；k、p和q为0、1或2，W、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9在此定义。另外的实施方案增加了一系列工艺步骤，用于合成适用于用作β-内酰胺酶抑制剂的7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷。

  公开号：

  WO2014200786A1

文献信息

• DERIVATIVES OF RELEBACTAM AND USES THEREOF
  申请人：ARIXA PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20200102307A1

  公开（公告）日：2020-04-02

  Derivatives of relebactam, therapeutic methods of using the derivatives of relebactam, particularly in combination with β-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions thereof are disclosed. The derivatives of relebactam are suitable for oral administration.

  Relebactam的衍生物、使用Relebactam的衍生物的治疗方法，特别是与β-内酰胺类抗生素结合使用以及其制药组合物已被披露。Relebactam的衍生物适合口服给药。
• Beta-lactamase inhibitors and uses thereof
  申请人：ARIXA PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US10085999B1

  公开（公告）日：2018-10-02

  β-Lactamase inhibiting compounds, therapeutic methods of using the β-lactamase inhibiting compounds, particularly in combination with β-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions thereof are disclosed. The β-lactamase inhibiting compounds are suitable for oral administration.

  β-内酰胺酶抑制化合物，使用β-内酰胺酶抑制化合物的治疗方法，特别是与β-内酰胺类抗生素结合以及其制药组合物被披露。这些β-内酰胺酶抑制化合物适合口服给药。
• B-LACTAMASE INHIBITOR AND APPLICATION THEREOF
  申请人：Xuanzhu Pharma Co., Ltd.

  公开号：EP3281942A1

  公开（公告）日：2018-02-14

  The present invention relates to a compound of Formula (I)-(IV) useful as β-lactamase inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate or stereoisomer thereof, wherein R1, R2, M and ring A have definitions as those in the specification. The present invention further relates to methods for preparing these compounds, pharmaceutical compositions comprising these compounds, and uses of these compounds. For example, the compounds of the present invention can be used as β-lactamase inhibitors, for treatment and/or prophylaxis of diseases caused by bacterial infections, solving drug-resistance problems caused by β-lactamases, especially bacterial drug-resistant diseases caused by type B metallo-β-lactamases.

  本发明涉及一种化合物，其化学式为（I）-（IV），可用作β-内酰胺酶抑制剂，其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或立体异构体，其中R1、R2、M和环A的定义如规范中所述。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括这些化合物的药物组合物，以及这些化合物的用途。例如，本发明的化合物可用作β-内酰胺酶抑制剂，用于治疗和/或预防由细菌感染引起的疾病，解决β-内酰胺酶引起的药物耐药问题，特别是由B型金属β-内酰胺酶引起的细菌耐药性疾病。
• 一种瑞利巴坦中间体的简便制备方法
  申请人：新发药业有限公司

  公开号：CN109928970B

  公开（公告）日：2020-04-28

  本发明公开了一种瑞利巴坦中间体即(2S,5R)‑N‑(1‑保护基)哌啶‑4‑基‑6‑苄氧基‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺的简便制备方法，利用(2S,5R)‑5‑苄氧氨基哌啶‑2‑甲酸于溶剂、碱和催化剂存在下，和光气、固体光气或双光气经“一锅法”进行环脲化和酰氯化反应，得到(2S,5R)‑6‑苄氧基‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰氯，该化合物不经分离，直接和1‑保护基‑4‑氨基哌啶进行酰胺化反应，即得。本发明方法步骤简单，原料价廉易得，过程绿色环保，成本低，反应原子经济性高，所得中间体纯度、收率和选择性高，有利于工业化生产。
• Diazabicyclooctane Functionalization for Inhibition of β-Lactamases from Enterobacteria
  作者：Flavie Bouchet、Heiner Atze、Matthieu Fonvielle、Zainab Edoo、Michel Arthur、Mélanie Ethève-Quelquejeu、Laura Iannazzo

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b02125

  日期：2020.5.28

  Gram-negative bacteria. A strong correlation (Spearman coefficient of 0.87; p = 4.7 × 10-21) was observed between the inhibition efficacy of purified β-lactamases and the potentiation of β-lactam antibacterial activity, indicating that DBO functionalization did not impair penetration. In comparison to reference DBOs, avibactam and relebactam, our compounds displayed reduced efficacy, likely due to the absence

  包含二氮杂双环辛烷（DBO）支架的第二代β-内酰胺酶抑制剂可恢复β-内酰胺类对病原菌的活性，包括产生不被包含β-内酰胺的第一代抑制剂敏感的A，C和D类酶的病原菌环。在这里，我们报告了一条合成路线的优化，该路线可访问含三唑的DBO，并对17种化合物进行生物学评估，以抑制5种β-内酰胺酶，这些5种内酰胺酶代表致病性革兰氏阴性细菌中的酶。观察到纯化的β-内酰胺酶的抑制效果与β-内酰胺抗菌活性的增强之间有很强的相关性（斯皮尔曼系数为0.87； p = 4.7×10-21），这表明DBO功能化不会损害渗透。与参考DBO，avibactam和relebactam相比，