雷马曲班 | 116649-85-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 雷马曲班
• 中文别名: 3R-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸；3R-(4-氟苯磺酰氨基)-1,2,3,4-四氢化-9H-咔唑-9-丙酸
• 英文名称: ramatroban
• 英文别名: 3(R)-[[(4-fluorophenyl)sulphonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazole-9-propanoic acid；(R)-3-[3-(4-fluorophenylsulfonamido)-3,4-dihydro-1H-carbazol-9(2H)-yl]propanoic acid；BAY u3405；NCGC00167519-04；(R)-ramatroban；3-[(3R)-3-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]propanoic acid
• CAS: 116649-85-5
• 化学式: C₂₁H₂₁FN₂O₄S
• mdl: MFCD00887606
• 分子量: 416.473
• InChiKey: LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N

物化性质

• 熔点：
  134-135°
• 比旋光度：
  D +70.1° (c = 1.0 in methanol)
• 沸点：
  654.7±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.43±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥40mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.285
• 拓扑面积：
  96.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  干燥保存在-20°C条件下

SDS

1.1 产品标识符
: Ramatroban
化学品俗名或商品名
1.2 鉴别的其他方法
(+)-(3R)-3-[[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazole-9-propanoic acid
BAY u3405
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
皮肤刺激 (类别2)
眼刺激 (类别2A)
特异性靶器官系统毒性（一次接触） (类别3)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
危害类型象形图
信号词 警告
危险申明
H315 造成皮肤刺激。
H319 造成严重眼刺激。
H335 可能引起呼吸道刺激。
警告申明
预防
P261 避免吸入粉尘/ 烟/ 气体/ 烟雾/ 蒸汽/ 喷雾。
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P271 只能在室外或通风良好之处使用。
P280 穿戴防护手套/ 眼保护罩/ 面部保护罩。
措施
P302 + P352 如果在皮肤上: 用大量肥皂和水淋洗。
P304 + P340 如果吸入: 将患者移到新鲜空气处休息,并保持呼吸舒畅的姿势。
P305 + P351 + P338 如进入眼睛：用水小心清洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出
隐形眼镜。继续冲洗。
P312 如感觉不适，呼救解毒中心或医生。
P321 具体治疗(见本标签上提供的急救指导)。
P332 + P313 如发生皮肤刺激：求医/ 就诊。
P337 + P313 如仍觉眼睛刺激：求医/ 就诊。
P362 脱掉沾染的衣服，清洗后方可重新使用。
储存
P403 + P233 存放于通风良的地方。 保持容器密闭。
P405 存放处须加锁。
处理
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: (+)-(3R)-3-[[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-
别名
carbazole-9-propanoic acid
BAY u3405
: C21H21FN2O4S
分子式
: 416.47 g/mol
分子量
成分 浓度
Ramatroban
-
化学文摘编号(CAS No.) 116649-85-5

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 出示此安全技术说明书给到现场的医生看。
如果吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。 请教医生。
在皮肤接触的情况下
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
在眼睛接触的情况下
用大量水彻底冲洗至少15分钟并请教医生。
如果误服
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 最重要的症状和影响，急性的和滞后的
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 硫氧化物, 氟化氢
5.3 救火人员的预防
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步的信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
使用个人防护设备。 防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。 保证充分的通风。
将人员撤离到安全区域。 避免吸入粉尘。
6.2 环境预防措施
不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
收集、处理泄漏物，不要产生灰尘。 扫掉和铲掉。 存放在合适的封闭的处理容器内。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 防止粉尘和气溶胶生成。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制/个体防护
8.1 控制参数
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
根据工业卫生和安全使用规则来操作。 休息以前和工作结束时洗手。
人身保护设备
眼/面保护
带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟)
检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
防渗透的衣服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
如须暴露于有害环境中,请使用P95型(美国)或P1型(欧盟 英国
143)防微粒呼吸器。如需更高级别防护,请使用OV/AG/P99型(美国)或ABEK-P2型 (欧盟 英国 143)
防毒罐。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味临界值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 可燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 相对蒸气密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) 辛醇/水分配系数的对数值
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 化学稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 避免接触的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤腐蚀/刺激
无数据资料
严重眼损伤 / 眼刺激
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞诱变
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
吸入 - 可能引起呼吸道刺激。
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 如果通过皮肤吸收可能是有害的。 造成皮肤刺激。
眼睛 造成严重眼刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 毒性
无数据资料
12.2 持久存留性和降解性
无数据资料
12.3 生物积累的潜在可能性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
污染了的包装物
作为未用过的产品弃置。

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模块 14. 运输信息
14.1 UN编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: 无危险货物
国际海运危规: 无危险货物
国际空运危规: 无危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别预防
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

TP抑制剂——雷马曲班

雷马曲班由德国拜耳公司研发，最初作为抗心血管疾病药物的TP抑制剂进行开发，并与日本新药株式会社合作在日本推广上市。尽管如此，在日本仅被批准用于治疗哮喘和过敏性鼻炎。

生物活性

Ramatroban 是一种选择性血栓素 A2 (TxA2) 拮抗剂，其 IC50 值为 14 nM，并通过抑制 PGD2 结合拮抗 CRTH2，IC50 值为 113 nM。

靶点

• TxA2 受体:

体外研究

Ramatroban 是一种强效的人类血栓素受体（hTP）拮抗剂，在人类 TP 结合实验中 IC50 值为 18 nM。它还抑制前列腺素 D2 (PGD2) 受体 DP2，IC50 值为 113 nM，并且对人 CYP 同工酶 CYP2C9 的 IC50 值为 15 μM。Ramatroban 是一种选择性的血栓素型前列腺素 (TP) 受体拮抗剂。

• PGD2 刺激的人类嗜酸性粒细胞迁移仅通过激活 CRTH2 进行调节，而 Ramatroban 惊人地完全抑制了这些效应。
• 3H-PGD2 绑定于 CRTH2 转染物上的单一位点具有高亲和力（Kd =6.3 nM, Bmax =450 pM）；非标记 PGD2 在浓度依赖性下抑制 3H-PGD2 的结合，EC50 值为 2.7 nM。
• Ramatroban 显著抑制 3H-PGD2 对 CRTH2 的结合（IC50 =100 nM），且对 CRTH2 转染物的 PGD2 引起的 Ca2+ 摇动也显示出相似程度的抑制，IC50 值为 30 nM。
• Ramatroban 集中依赖性地抑制 PGD2 引起的嗜酸性粒细胞迁移 (IC50 =170 nM)。

体内研究

Ramatroban 是一种口服生物利用的小分子 CRTH2 拮抗剂。在 CRTH2 +/+ 小鼠中，系统给药 Ramatroban（30 mg/kg）会产生与 CRTH2 缺陷相同的效果。Ramatroban 完全阻断了 LPS 引起的社会和物体探索行为的减少 (p<0.01)。此外，在 CRTH2 +/+ 小鼠中，肿瘤引起的社交互动和物体探索行为被单一注射 Ramatroban 完全逆转，即使肿瘤增大也是如此。

用途

雷马曲班是一种高效的选择性 TxA2/PGH2 受体拮抗剂，能特异性地与平滑肌和平板细胞的 TxA2 受体结合。它通过抑制血管通透性和鼻黏膜高敏性以及预防其他炎症反应来发挥作用，用于治疗过敏性鼻炎。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  雷马曲班 在 sodium hydroxide 作用下， 生成 (3R)-3-(4-fluorophenylsulfonamido)-1,2,3,4-terahydro-9-carbazolepropanoic acid sodium salt
  参考文献：
  名称：

  Seuter; Perzborn; Rosentreter, Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 1989, vol. 39, # 12, p. 1525 - 1527

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  (S)-(-)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-ol 在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium azide 、 水 、 sodium hydride 、 三乙胺 、 三苯基膦 、 sodium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 67.08h， 生成 雷马曲班
  参考文献：
  名称：

  使用脂肪酶和氧化还原酶的不对称化学酶法合成Ramatroban

  摘要：

  首次开发了用于制备对映纯（R）-ramatroban的化学酶促不对称路线。脂肪酶和氧化还原酶的作用已被独立研究，并且被发现是在非常温和的反应条件下生产足够的手性中间体的优秀生物催化剂。CAL-B有效地催化了（±）-2,3,4,9-四氢-1 H-咔唑-3-醇的拆分，该拆分被高度立体控制。另一方面，ADH-A介导的4,9-dihydro-1 H -carbazol-3（2 H）-提供了另一种途径获得相同的对映纯醇，该对映体先前通过脂肪酶催化的拆分获得，这是合成ramatroban的有用合成基础。（S）-2,3,4,9-四氢-1 H-咔唑-3-醇的绝对构型反转已被确定为合成路线中的关键点，优化了该过程以避免叠氮化物中间体的消旋化，通过形成相应的胺和方便地官能化环外和吲哚氮原子，最终以对映纯形式生成（R）-雷马曲班。

  DOI：

  10.1021/jo300552v

文献信息

• [EN] 2-SULFANYL-BENZOIMIDAZOL-1-YL-ACETIC ACID DERIVATIVES AS CRTH2 ANTAGONISTS<br/>[FR] DERIVES DE L'ACIDE 2-SULFANYL-BENZOIMIDAZOL-1-YL-ACETIQUE EN TANT QU'ANTAGONISTES DE CRTH2
  申请人：ACTELION PHARMACEUTICALS LTD

  公开号：WO2006021418A1

  公开（公告）日：2006-03-02

  The invention relates to 2-sulfanyl-benzoimidazol-1-yl-acetic acid derivatives and their use as potent 'chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells' antagonists in the treatment of prostaglandin mediated diseases, to pharmaceutical compositions containing these derivatives and to processes for their preparation.

  这项发明涉及2-硫代基苯并咪唑-1-基乙酸衍生物及其在治疗前列腺素介导的疾病中作为强效“趋化受体同源分子在Th2细胞上表达”的拮抗剂的用途，涉及含有这些衍生物的药物组合物以及其制备方法。
• [EN] LYMPHATIC SYSTEM-DIRECTING LIPID PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIPIDIQUES ORIENTANT VERS LE SYSTÈME LYMPHATIQUE
  申请人：ARIYA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019046491A1

  公开（公告）日：2019-03-07

  The present invention provides lymphatic system-directing lipid prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, methods of producing such prodrugs and compositions, as well as methods of improving the bioavailability or other properties of a therapeutic agent that comprises part of the lipid prodrug. The present invention also provides methods of treating a disease, disorder, or condition such as those disclosed herein, comprising administering to a patient in need thereof a provided lipid prodrug or a pharmaceutical composition thereof.

  本发明提供了淋巴系统定向脂质前药，其制药组合物，制备这种前药和组合物的方法，以及改善作为脂质前药一部分的治疗剂的生物利用度或其他性质的方法。本发明还提供了治疗疾病、紊乱或症状的方法，包括向需要的患者施用所提供的脂质前药或其制药组合物。
• New CRTh2 antagonists
  申请人：Almirall, S.A.

  公开号：EP2548876A1

  公开（公告）日：2013-01-23

  The present invention relates to compounds of formula (I), to the process for preparing such compounds and to their use in the treatment of a pathological condition or disease susceptible to amelioration by CRTh2 antagonist activity.

  本发明涉及式(I)的化合物，制备这种化合物的方法以及它们在治疗病理状况或疾病中的应用，该病理状况或疾病容易通过CRTh2拮抗活性得到改善。
• TROPAN COMPOUND
  申请人：ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP1785421A1

  公开（公告）日：2007-05-16

  The conventional anticholinergic drugs for administration through inhalation have been considered to have the possibility of aggravating dysuria associated with prostatic hyperplasia mediated by blood, and it has been demanded that the conventional anticholinergic drugs for administration through inhalation will have to show reduced side effects or adverse ractions. The present invention relates to a compound represented by the general formula (I): (wherein A represents; and R1, R2, R3 and R1 each a hydrogen atom or a substituent; R5 is a substituent; X- is an anion;the symbol: denotes an exo-form or endo-form, or their mixture), its salt or solvation product thereof. They are useful as a prophylactic and/or therapeutic agent with reduced side effects or adverse reactions for the diseases mediated by the muscarinic receptor.

  传统的抗胆碱药物通过吸入给药被认为可能加重与前列腺增生相关的排尿困难，并要求传统的抗胆碱药物通过吸入给药必须显示减少副作用或不良反应。 本发明涉及一种由通式（I）表示的化合物： （其中A代表; 和R1、R2、R3和R1分别是氢原子或取代基; R5是取代基; X-是阴离子;符号: 表示外向型或内向型，或它们的混合物），其盐或溶剂化产物。它们可用作通过胆碱受体介导的疾病的预防和/或治疗剂，具有减少副作用或不良反应。
• SUBSTITUTED PYRIDINYL-PYRIMIDINES AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
  申请人：Dahmann Georg

  公开号：US20130023502A1

  公开（公告）日：2013-01-24

  The invention relates to new substituted pyridinyl-pyrimidines of formula 1 wherein ring A is a five-membered saturated or unsaturated carbocyclic ring which optionally comprises one, two or three heteroatoms each independently from each other selected from the group N, S and O, wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 3 , R 5 and R 6 are defined as in claim 1 and wherein ring A is further optionally substituted by one or two further substituents and the pharmaceutically acceptable salts, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates and solvates of the aforementioned compounds.

  该发明涉及公式1中的新取代吡啶基嘧啶化合物， 其中环A是一个含有五个成员的饱和或不饱和碳环，该环可选地包含一个、两个或三个异原子，每个异原子独立地选自N、S和O组成， 其中R1、R2、R4、R3、R5和R6如权利要求书中所定义，并且环A进一步可选地被一个或两个进一步取代基取代，以及上述化合物的药用盐、二对映体、对映体、消旋体、水合物和溶剂化合物。