奥匹帕酮 | 923287-50-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 奥匹帕酮
• 中文别名: 奥匹卡朋
• 英文名称: opicapone
• 英文别名: 2,5-dichloro-3-(5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,6-dimethylpyridine-1-oxide；5-[3-(2,5-dichloro-4,6- dimethyl-1-oxypyridin-3-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-3-nitrobenzene-1,2-diol；BIA 9-1067；Opicapone；5-[3-(2,5-dichloro-4,6-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-3-nitrobenzene-1,2-diol
• CAS: 923287-50-7
• 化学式: C₁₅H₁₀Cl₂N₄O₆
• 分子量: 413.174
• InChiKey: ASOADIZOVZTJSR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  701.1±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.80±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO : 100 mg/mL (242.03 mM; 需要超声波)H2O : < 0.1 mg/mL (不溶)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.13
• 拓扑面积：
  151
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

硫酸化似乎是这种药物的主要代谢途径。其他代谢途径包括还原、甲基化和葡萄糖醛酸化。奥皮卡朋经历N-氧化物还原生成BIA 9-1079，这是一种活性代谢物，在猴子中是主要的代谢物，但在大鼠和小鼠中则不那么重要。在人类中，这种代谢物是不可检测的。然而，人类的代谢产生了一种无活性的代谢物_BIA 9-1103_，这是3-O-硫酸化的结果，以及BIA 9-1104，这是4-O-甲基化的结果。BIA 9-1103已在小鼠、大鼠和猴子的样本中测量，而BIA 9-1104在微型猪、大鼠和小鼠样本中以微不足道的量检测到，因此没有独特的 human 代谢物存在，而且所有代谢物至少可以在一种非临床物种中检测到。有两种代谢物被研究认为具有显著性，即BIA 9-1079和BIA 9-1103。

Sulphation appears to be the main metabolic pathway for this drug. Other metabolic pathways include reduction, methylation, and glucuronidation. Opicapone undergoes N-oxide reduction to BIA 9-1079, an active metabolite, and this is the main metabolite in monkeys, and is less significant in rats and mice however. In humans, this metabolite is not detectable. However, human metabolism results in an an inactive metabolite _BIA 9-1103_, the result of 3-O-sulphation, and BIA 9-1104, the result of 4-O-methylation. BIA 9-1103 has been measured in mouse, rat and monkey samples, and BIA 9-1104 detected in negligible amounts in the mini-pig, rat and mouse samples, and therefore no unique human metabolites are present and all can be detected in at least one of the non-clinical species. Two have been examined with significance, BIA 9-1079 and BIA 9-1103.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

运动障碍是与奥匹卡朋给药最常相关的最严重不良事件。报告的发生率在安慰剂对照试验中为24%（安慰剂组为8%），在比较试验中为16%（安慰剂组为4%，恩他卡朋组为8%）。其他一些不良事件包括头晕、口干以及便秘。

Dyskinesia was the most serious adverse event frequently associated with opicapone administration. The reported incidence was 24% in a placebo-controlled trial (vs 8% with placebo) and 16% in the comparative trial (versus 4% with placebo and 8% with entacapone). Some other adverse events include dizziness, dry mouth, as well as constipation.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

百分之九十九点七

>99.7%

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服奥卡波酮表现出线性、剂量依赖性的吸收。然而，在同时摄入高脂肪、高热量餐后，最大血浆浓度会降低。在每日一次多次给药50毫克奥卡波酮后，达到最大血浆浓度的时间（tmax）为1.0小时到2.5小时。

Oral opicapone demonstrates linear, dose-dependent absorption. However, following simultaneous ingestion of a high-fat, high-calorie meal, the maximal plasma concentration is decreased. tmax of 1.0 h to 2.5 h after once-daily multiple-dose administration of up to 50 mg opicapone.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 排除途径

奥皮卡朋主要作为代谢物在粪便中排出。

Opicapone is predominantly eliminated as metabolites in feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

大约30升。一项研究表明，在多次给药后会有少量系统积累。

Approximately 30 L. One study showed small systemic accumulation after multiple-dosing.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在药代动力学试验中，口服给药后，50毫克奥皮卡朋的总清除率为22升/小时，受试者间变异性为45%。

In a pharmacokinetic trial, fter oral administration, the total body clearance of opicapone at a dose of 50 mg was 22 L/h, with an inter-subject variability of 45%.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，并保持干燥。

制备方法与用途

奥匹卡朋（opicapone）简介

奥匹卡朋（opicapone）是儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）的选择性和可逆抑制剂。2020年9月7日，小野制药(Ono Pharmaceutical)宣布在日本推出Ongentys(opicapone)，这是一种新型、每日一次、口服选择性儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂，适用于联合左旋多巴-卡比多巴或左旋多巴-盐酸苄丝肼，用于帕金森病(PD)成人患者，改善剂末运动波动(疗效减退现象)。

用途

奥匹卡朋主要用于帕金森病（PD）患者的治疗，作为左旋多巴/卡比多巴的辅助药物使用。

用法用量

建议服用剂量为每天睡前口服一次50mg。在服用奥匹卡朋ONGENTYS之前1小时和之后至少1小时，患者不应进食。中度肝功能不全患者的推荐剂量为每天睡前口服25mg；严重肝功能不全的患者应避免使用。

副作用 血脂升高

奥匹卡朋能够增强体内多巴胺的作用，使神经细胞兴奋性增高，从而引起血脂升高。心血管疾病患者应当慎用此药物。认知障碍的老年人、有心血管疾病家族史的患者，在服用此药物时需定期评估认知功能；如出现认知功能下降的症状，应避免使用该药。

神经系统异常

患者在服用奥匹卡朋期间可能会出现神经系统异常，如头晕、失眠、嗜睡、头痛及震颤等。出现上述症状的患者应注意避免驾驶车辆直至症状消失。此外，该药物不能与单胺氧化酶B抑制剂联合使用，以防5-羟色胺效应激动剂相互作用；若出现神经系统异常的症状应及时就医。

内分泌系统异常

服用奥匹卡朋时可能出现内分泌系统的异常，如糖尿病、甲状腺功能异常及高泌乳素血症等。患者在治疗期间需定期检查血糖、甲状腺功能和泌乳素水平；如有异常应及时就医。

注意事项

建议患者合理饮食，规律作息。服药期间按医嘱定期复查，并注意监测自身状况。如出现其他不适，请及时就医以免延误病情。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  奥匹帕酮 在 ammonium hydroxide 、 三甲基溴硅烷 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 2,5-dichloro-3-(5-(4-hydroxy-3-nitro-5-(phosphonooxy)phenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,6-dimethylpyridine-1-oxide triammonia
  参考文献：
  名称：

  [EN] PRODRUGS OF OPICAPONE
  [FR] PROMÉDICAMENTS D'OPICAPONE

  摘要：

  This invention relates to prodrugs of opicapone, their synthetic intermediates and pharmaceutically acceptable salts thereof. The invention also relates to methods of preparation of prodrugs of opicapone and pharmaceutically acceptable salts thereof. In particular, the invention relates to specific phosphate prodrugs of opicapone, pharmaceutically acceptable salts thereof and their synthetic intermediates, as well as methods of preparing the same. The invention also relates to administration routes for prodrugs of opicapone.

  公开号：

  WO2023191648A1
• 作为产物：
  描述：

  香草酸甲酯 在 吡啶 、 aluminum (III) chloride 、 氯化亚砜 、 水 、 硝酸 、 过氧化脲素 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 三氟乙酸酐 、 sodium hydroxide 、 sodium nitrite 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N-甲基吡咯烷酮 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 32.67h， 生成 奥匹帕酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] CHEMICAL COMPOUND USEFUL AS INTERMEDIATE FOR PREPARING A CATECHOL-O-METHYLTRANSFERASE INHIBITOR
  [FR] COMPOSÉ CHIMIQUE UTILE EN TANT QU'INTERMÉDIAIRE POUR LA PRÉPARATION D'UN INHIBITEUR DE CATÉCHOL-O-MÉTHYLTRANSFÉRASE

  摘要：

  本文揭示了一种甲基化中间体，可以去甲基化以提供一种对帕金森病治疗中有用的儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。还公开了制备和使用该中间体的方法。

  公开号：

  WO2013089573A1

文献信息

• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF OPICAPONE AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'OPICAPONE ET D'INTERMÉDIAIRES DE CELUI-CI
  申请人：UNICHEM LAB LTD

  公开号：WO2019123066A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention i s relates to a process for the preparation of opicapone and a process to prepare intermediates to be used therein.

  本发明涉及一种制备Opicapone的方法以及用于制备其中间体的方法。
• Administration regime for nitrocatechols
  申请人：BIAL—PORTELA & CA, S.A.

  公开号：US10065944B2

  公开（公告）日：2018-09-04

  A compound of formula (I) where R1, R2, X, Y, n, m, R3, R4, R5, R6 and R7 are as defined herein, for use in the prophylaxis or treatment of a central and peripheral nervous system disorder, wherein the compound of formula (I) is administered prior to sleep, before bedtime or at bedtime.

  化合物公式（I）其中R1、R2、X、Y、n、m、R3、R4、R5、R6和R7的定义如本文所述，用于预防或治疗中枢和周围神经系统紊乱，其中化合物公式（I）在睡前、睡前或睡眠时被给予。
• Metabolism and disposition of opicapone in the rat and metabolic enzymes phenotyping
  作者：Ana I. Loureiro、Carlos Fernandes‐Lopes、Maria João Bonifácio、Filipa Sousa、László E. Kiss、Patricio Soares‐da‐Silva

  DOI：10.1002/prp2.891

  日期：2022.2

  nitrocatechol moiety were the principal metabolic pathways, small amount of the N-acetyl derivative was detected, as a result of reduction of the nitro group and subsequent conjugation. Other metabolic transformations included N-oxide reduction to the pyridine derivative and reductive cleavage of 1,2,4-oxadiazole ring followed by further conjugative reactions. Reaction phenotyping studies suggested that

  Opicapone (2,5-dichloro-3-(5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,6-dimethylpyridine 1-oxide) 是一种选择性儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂已在欧洲、日本和美国获得上市许可。目前的工作描述了阿片卡酮在大鼠中的代谢和处置，以支持其发育和调节填充。在口服和静脉注射 [ 14 ] 后测定血浆水平和总放射性的消除C]-鸦片皂苷。在早期时间点达到阿片卡朋相关放射性的最大血浆浓度，随后逐渐恢复到基线并双相消除。粪便排泄是消除总放射性的主要途径。药物相关放射性的定量分布表明鸦片皂苷和相关代谢物不会分布到中枢神经系统。奥匹卡朋在大鼠中广泛代谢，产生超过 20 种 I 期和 II 期代谢物。尽管硝基儿茶酚部分的O-葡萄糖醛酸化、-硫酸化和-甲基化是主要的代谢途径，但少量的N由于硝基的还原
• CHEMICAL COMPOUND USEFUL AS INTERMEDIATE FOR PREPARING A CATECHOL-O-METHYLTRANSFERASE INHIBITOR
  申请人：BIAL - PORTELA & CA, S.A.

  公开号：US20140350057A1

  公开（公告）日：2014-11-27

  There is disclosed a methylated intermediate which may be demethylated to provide an inhibitor of catechol-O-methyltransferase useful in the treatment of Parkinson's disease. Also disclosed are methods of making and using said intermediate.

  本发明公开了一种甲基化中间体，该中间体可被去甲基化以提供一种儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂，该抑制剂可用于治疗帕金森病。还公开了制备和使用该中间体的方法。
• Nitrocatechol Derivatives as Comt Inhibitors
  申请人：Learmonth David Alexander

  公开号：US20090054437A1

  公开（公告）日：2009-02-26

  New compounds of formula I are described. The compounds have potentially valuable pharmaceutical properties in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders.

  本文描述了一些公式I的新化合物。这些化合物在治疗某些中枢和周围神经系统疾病方面具有潜在的有价值的药物特性。