grapiprant | 415903-37-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: grapiprant
• 英文别名: CJ-023423；3-[2-(4-{2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl}phenyl)ethyl]-1-[(4-methylbenzene)sulfonyl]urea；N-[({2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]-4-methylbenzene sulphonamide；N-[({2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide；N-((4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenethyl)carbamoyl)-4-methylbenzenesulfonamide；1-[2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea
• CAS: 415903-37-6
• 化学式: C₂₆H₂₉N₅O₃S
• 分子量: 491.614
• InChiKey: HZVLFTCYCLXTGV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >151°C (dec.)
• 密度：
  1.29±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于 DMSO（高达至少 10 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  114
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

体外研究中，使用狗肝微粒体已经报告了四种代谢物的鉴定，其中一种是N-脱氨代谢物，是尿液和粪便中的主要代谢物，另外两种是羟基化代谢物，还有一种N-氧化代谢物。

_In vitro_ studies with dog microsomes have reported the identification of four metabolites, an N-deamination metabolite which is the major metabolite in urine and feces, two hydroxylated metabolites and one N-oxidation metabolite.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

格拉皮普兰特与血清蛋白的结合率约为95%。与格拉皮普兰特结合的主要蛋白是白蛋白。

The serum protein binding of grapiprant was of about 95%. The main protein that binds to grapiprant is albumin.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

动物（马）研究显示，在首次给药2 mg/kg剂量后72小时，血清中存在浓度大于0.005 ng/ml。它被迅速吸收，报告中报道的Cmax为31.9 ng/ml，在1.5小时的Tmax和AUC为2000 ng·hr/ml。在生物利用度方面， grapiprant的平均生物利用度为39%。据报道，食物后生物利用度、达峰时间和最大浓度显著降低。

Studies in animals (horse) have shown the presence of a concentration >0.005 ng/ml in serum 72 hours after initial administration of a dose of 2 mg/kg. It is rapidly absorbed and the reported Cmax in this reports was 31.9 ng/ml in a Tmax of 1.5 hours and AUC of 2000 ng.hr/ml. In the case of bioavailability, grapiprant presents a mean bioavailability of 39%. The bioavailability, time for peak concentration and maximal concentration has been reported to be significantly reduced after food.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在口服剂量后，大部分剂量在最初的72小时内排出。在动物（马）研究中，发现给药剂量为2毫克/千克后，96小时内在尿液中存在大于0.005纳克/毫升的浓度。从排出的剂量中，分别有55%、15%和19%的给药剂量通过胆汁、尿液和粪便排出。

Following an oral dose, the majority of the dose an within the first 72 hours. Studies in animals (horse) have shown the presence of a concentration >0.005 ng/ml in urine 96 hours after initial administration of a dose of 2 mg/kg. From the excreted dose, 55%, 15% and 19% of the administered dose is excreted in bile, urine, and feces respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在动物研究（猫）中报告的分布体积为918 ml/kg。

The reported volume of distribution in animal studies (cats) was reported to be 918 ml/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在动物研究（猫）中报告的清除率是173.2 ml/hr.kg。

The reported clearance rate in animal studies (cats) was reported to be 173.2 ml/hr.kg.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P264,P270,P280,P301+P312+P330,P305+P351+P338,P337+P313,P501
• 危险性描述：
  H302,H319
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

描述

Grapprant (CJ-023423) 是一种口服有效的选择性 EP4 受体拮抗剂，对 AIA 大鼠的足肿胀、炎症生物标志物、滑膜炎症和骨破坏有显著抑制作用。与其他人类前列腺素受体亚型相比，Grapprant 对人类 EP4 受体具有高度选择性。它还能够抑制 PGE2 诱发的人类和大鼠 EP4 受体细胞内 cAMP 的升高，其 pA2 值分别为 8.3 和 8.2 nM。在体内实验中，口服 Grapprant 能显著降低足底注射 PGE2 (ED50 = 12.8 mg/kg) 引起的热痛觉过敏。它对急性和慢性炎症性疼痛模型也表现出有效性。Grapprant 在卡拉胶模型中显著降低了机械性痛觉过敏，并能显著逆转完全弗氏佐剂诱导的慢性炎症性疼痛反应，在炎症性疼痛动物模型中产生抗痛觉过敏作用。此外，Grapprant 已被批准并广泛用于治疗犬骨关节炎相关的疼痛，且是一种非环氧合酶抑制非甾体抗炎药 (NSAID)。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  grapiprant 在 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 氯仿 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 N-oxide grapiprant
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR PREPARATION OF GRAPIPRANT

  摘要：

  该发明涉及一种用于制备格拉匹朋及其中间体的方法。该发明还涉及纯度为98%或更高的格拉匹朋，以及化合物(A)、(B)、(C)和(D)的含量不超过0.5，相对于格拉匹朋，通过HPLC的面积百分比。该发明还涉及格拉匹朋的非晶形态及其制备方法。

  公开号：

  US20210079000A1
• 作为产物：
  描述：

  2-(4-氨基苯)乙胺 在 氢气 、 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 55.0h， 生成 grapiprant
  参考文献：
  名称：

  [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF GRAPIPRANT AND ITS INTERMEDIATES
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE GRAPIPRANT ET DE SES INTERMÉDIAIRES

  摘要：

  The present invention provides a process for the preparation of compound of Formula I, [Formula should be inserted here]. The present invention also provides intermediates formed during the preparation of the compound of Formula I.

  公开号：

  WO2023012820A1
• 作为试剂：
  描述：

  2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethanamine 、 对甲基苯磺酰异氰酸酯 、 甲烷 在 二氯甲烷 、 grapiprant 、 丙酮 、 乙酸乙酯 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 41.5h， 以to yield 289 g the title product, Polymorph Form A (41.4% yield, 98.68% purity by HPLC)的产率得到grapiprant
  参考文献：
  名称：

  Crystal forms of an imidazole derivative

  摘要：

  本发明涉及基本纯的Λ/-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺A和B多晶形式，以及制备、含有和使用这些晶体形式的方法。

  公开号：

  US07960407B2

文献信息

• Chemical Compounds
  申请人：Brown Alan Daniel

  公开号：US20120010182A1

  公开（公告）日：2012-01-12

  The invention relates to sulfonamide derivatives, to their use in medicine, to compositions containing them, to processes for their preparation and to intermediates used in such processes. More particularly the invention relates to new sulfonamide Nav1.7 inhibitors of formula (I): or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein Z 1 , R a , R b , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in the description. Nav 1.7 inhibitors are potentially useful in the treatment of a wide range of disorders, particularly pain.

  该发明涉及磺胺衍生物，其在医学上的应用，含有它们的组合物，其制备方法以及用于这些方法的中间体。 更具体地，该发明涉及公式（I）的新磺胺基Nav1.7抑制剂： 或其药学上可接受的盐，其中Z 1 ，R a ，R b ，R 1 ，R 2 ，R 3 ，R 4 和R 5 如描述中所定义。 Nav 1.7抑制剂在治疗各种疾病，特别是疼痛方面具有潜在用途。
• [EN] CHEMICAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS CHIMIQUES
  申请人：AVISTA PHARMA SOLUTIONS INC

  公开号：WO2020160075A1

  公开（公告）日：2020-08-06

  The present disclosure describes novel compounds, or their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them, and their medical uses. The compounds of the disclosure have activity as prostaglandin EP4 receptor antagonists, and are useful in the treatment or alleviation of pain and inflammation and other inflammation-associated disorders, such as arthritis, treating or preventing disorders or medical conditions selected from pain, inflammatory diseases and the like. Also described herein are methods of treating pain by administering the compounds of the disclosure, which are EP4 receptor antagonists.

  本公开描述了新颖化合物或其药用盐、含有它们的药物组合物以及它们的医药用途。本公开的化合物具有前列腺素EP4受体拮抗剂的活性，并且在治疗或缓解疼痛和炎症以及其他与炎症相关的疾病，如关节炎，治疗或预防疼痛、炎症性疾病等疾病或医疗状况方面具有用处。本文还描述了通过给予本公开的化合物（即EP4受体拮抗剂）来治疗疼痛的方法。
• [EN] PYRAZOLOPYRIDINE DERIVATIVES AS TTX-S BLOCKERS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRAZOLOPYRIDINE EN TANT QUE BLOQUANTS DE TTX-S
  申请人：RAQUALIA PHARMA INC

  公开号：WO2014068988A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  The present invention relates to pyrazolopyridine derivatives which have blocking activities of voltage gated sodium channels as the TTX-S channels, and which are useful in the treatment or prevention of disorders and diseases in which voltage gated sodium channels are involved. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which voltage gated sodium channels are involved.

  本发明涉及吡唑并吡啶衍生物，这些衍生物具有阻断TTX-S型电压门控钠通道的活性，并且在治疗或预防涉及电压门控钠通道的疾病和障碍中是有用的。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗涉及电压门控钠通道的疾病中的用途。
• Biaryl Ether Urea Compounds
  申请人：FAY Lorraine Kathleen

  公开号：US20080261941A1

  公开（公告）日：2008-10-23

  The present invention relates to compounds of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; processes for the preparation of the compounds; intermediates used in the preparation of the compounds; compositions containing the compounds; and uses of the compounds in treating diseases or conditions associated with fatty acid amide hydrolase (FAAH) activity.

  本发明涉及式(I)的化合物或其药用可接受的盐；制备该化合物的方法；制备该化合物所用的中间体；含有该化合物的组合物；以及利用该化合物治疗与脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性相关的疾病或症状。
• AMIDE DERIVATIVES AS ION-CHANNEL LIGANDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USING THE SAME
  申请人：Shishido Yuji

  公开号：US20120088746A1

  公开（公告）日：2012-04-12

  Compounds are disclosed that have a formula represented by the following: Formula (I). The compounds may be prepared as pharmaceutical compositions, and may be used for the prevention and treatment of a variety of conditions in mammals including humans, including by way of non-limiting example, pain, inflammation, traumatic injury, and others.

  披露了具有以下公式表示的化合物：公式（I）。这些化合物可以制备为药物组合物，并可用于预防和治疗包括人类在内的哺乳动物的各种疾病，例如疼痛、炎症、创伤性损伤等。