西地尼布 | 288383-20-0

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 其它抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 西地尼布
• 中文别名: 4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉
• 英文名称: cediranib
• 英文别名: 4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)quinazoline；4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]quinazoline；4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)quinazoline；4-(4-fluoro-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-[3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]quinazoline；ZD-2171；4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline
• CAS: 288383-20-0
• 化学式: C₂₅H₂₇FN₄O₃
• 分子量: 450.513
• InChiKey: XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  135-138°C
• 沸点：
  626.6±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.285
• 溶解度：
  可溶于丙酮（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  72.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后可用。

Available following oral administration.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

抗肿瘤药物：西地尼布

西地尼布是一种口服抗肿瘤药物，由美国阿斯利康公司研发成功，商品名为Receptrin（近期译为瑞星泰）。它属于VEGFR酪氨酸激酶的高效抑制剂，能够抑制所有已知的VEGFR酪氨酸激酶（包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR），进而抑制VEGF诱导的血管生成、新生血管存活以及人肿瘤异种移植细胞的生长。一项针对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的I期研究发现，西地尼布与PC方案联合应用显著增强了抗肿瘤疗效。在Ⅱ/Ⅲ期研究BR24中，30mg剂量的西地尼布被用作NSCLC患者的一线治疗方案，并证明具有抗肿瘤作用。然而，不良事件发生率较高，包括腹泻、脱水、手足综合征、高血压和中性粒细胞减少症，因此临床试验被暂停。

NCIC CTG在2009年启动了一项针对进展性NSCLC患者的西地尼布Ⅲ期临床研究（BR29），将剂量调整为20mg。目前关于该研究的结果尚未公布。

生物活性

西地尼布（AZD2171, NSC-732208）是一种高效的VEGFR-KDR抑制剂，IC50值小于1 nM，并且也能有效抑制Flt1/4，IC50为5 nM或更低。此外，它还对c-Kit和PDGFRβ具有相似的抑制活性。与PDGFRα、CSF-1R和Flt3相比，VEGFR的选择性分别提高了36倍、110倍和超过1000倍以上。

研究表明，西地尼布可诱导自噬小体累积，并通过微摩尔浓度直接抑制肿瘤细胞增殖。在次纳摩尔浓度下，它能够阻断血管生成并抑制体内VEGF诱导的血管生成。

靶点

• VEGFR2/KDR (HUVECs): 0.5 nM
• c-Kit (HUVECs): 2 nM
• VEGFR3/FLT4 (HUVECs): ≤3 nM
• VEGFR1/FLT1 (HUVECs): 5 nM
• PDGFRβ (HUVECs): 5 nM

体外研究

西地尼布在抑制bFGF和EGF时IC50分别为0.5 μM和0.11 μM，在MG63细胞系中，它能够抑制PDGF-AA的IC50达到0.04 μM。此外，它还能够抑制Flt-1相关激酶（IC50为5 nM）及VEGF-C和VEGF-D受体Flt-4（IC50小于3 nM），并能抑制c-Kit和PDGFR-β酪氨酸激酶的活性（IC50分别为2和5 nM）。

体内研究

西地尼布能够造成骨骼过度生长，并阻止卵巢中黄体的产生，从而抑制依赖于血管生成的生理程序。在人类移植瘤模型中，它表现出剂量依赖性效果，且能导致人类肺癌移植瘤血管衰退。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  西地尼布 、 顺丁烯二酸 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 2.15h， 生成 西地尼布马来酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID STATE FORMS OF CEDIRANIB MALEATE
  [FR] FORMES À L'ÉTAT SOLIDE DE MALÉATE DE CÉDIRANIB

  摘要：

  本公开涉及西达利尼男酸盐的固态形式，其制备过程和制备的药物组合物。

  公开号：

  WO2017035170A1
• 作为产物：
  描述：

  6-甲氧基-7-羟基喹唑啉-4-酮 在 一氧化二氯 、 三氟甲磺酸酐 、 铁粉 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 苯 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 西地尼布
  参考文献：
  名称：

  血管内皮生长因子（VEGF）受体酪氨酸激酶抑制剂西地尼布的制备方法

  摘要：

  本发明公开了血管内皮生长因子（VEGF）受体酪氨酸激酶抑制剂西地尼布的制备方法，所述血管内皮生长因子（VEGF）受体酪氨酸激酶抑制剂西地尼布化学名称为4‑(4‑氟‑2‑甲基吲哚‑5‑基氧基)‑6‑甲氧基‑7‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]喹唑啉，其化学式为C25H27FN4O3，其结构式为：；本发明采用了原料易得、经济环保且质量上乘的制备技术，寻求了能够适应工业化生产的工艺方法，其制备工艺新颖，简化了反应过程，从而提高了反应收率，对西地尼布的经济和社会效益的提高有着重要的现实意义。

  公开号：

  CN107935998A

文献信息

• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• CHROMENONE DERIVATIVES
  申请人：BARLAAM Bernard Christophe

  公开号：US20110098271A1

  公开（公告）日：2011-04-28

  The invention concerns chromenone derivatives of Formula I or a pharmaceutically-acceptable salts thereof, wherein each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , n and R 9 has any of the meanings defined hereinbefore in the description; processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in the manufacture of a medicament for use in the treatment of cell proliferative disorders.

  这项发明涉及公式I的香豆素衍生物或其药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n和R9中的每一个具有在描述中定义的任何含义；它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在制造用于治疗细胞增殖紊乱的药物的药物中的使用。
• [EN] FUSED 1,4-DIHYDRODIOXIN DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HEAT SHOCK TRANSCRIPTION FACTOR 1<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 1,4-DIHYDRODIOXINE FUSIONNÉS À UTILISER EN TANT QU'INHIBITEURS DE FACTEUR DE TRANSCRIPTION 1 DU CHOC THERMIQUE
  申请人：CANCER REC TECH LTD

  公开号：WO2015049535A1

  公开（公告）日：2015-04-09

  The present invention relates to compounds of formula I wherein A1, A2 R4 and Q are as defined herein. The compounds of the present invention are inhibitors of heat shock factor 1 (HSF1). In particular, the present invention relates to the use of these compounds as therapeutic agents for the treatment and/or prevention of proliferative diseases, such as cancer. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, and to pharmaceutical compositions comprising them.

  本发明涉及式I的化合物，其中A1、A2、R4和Q如本文所定义。本发明的化合物是热休克因子1（HSF1）的抑制剂。具体来说，本发明涉及将这些化合物用作治疗和/或预防增殖性疾病，如癌症的治疗剂。本发明还涉及制备这些化合物的方法，以及包含它们的药物组合物。
• [EN] PARG INHIBITORY COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE PARG
  申请人：CANCER REC TECH LTD

  公开号：WO2016097749A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of PARG (Poly ADP-ribose glycohydrolase) enzyme activity: wherein R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, W, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, c are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer, as well as other diseases or conditions in which PARG activity is implicated.

  本发明涉及作为PARG（Poly ADP-ribose glycohydrolase）酶活性抑制剂的化合物I的公式，其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、W、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、c分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增殖性疾病（如癌症）以及其他涉及PARG活性的疾病或症状中的用途。
• [EN] DIBENZOTHIOPHENE DERIVATIVES AS DNA- PK INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE DIBENZOTHIOPHÈNE EN TANT QU'INHIBITEURS D'ADN-PK
  申请人：KUDOS PHARM LTD

  公开号：WO2010136778A1

  公开（公告）日：2010-12-02

  Compound formula I: wherein: X1 and X2 may be either (a) C and O, (b) N and N, or (c) C and NH, where the dotted bonds represents a double bond in the appropriate location; R1 and R2 are independently selected from hydrogen, an optionally substituted C1-7 alkyl group, an optionally substituted C3-20 heterocyclyl group, or an optionally substituted C5-20 aryl group, or may together form, along with the nitrogen atom to which they are attached, an optionally substituted heterocyclic ring having from 4 to 8 ring atoms; RN1 is selected from hydrogen and an optionally substituted C1-4 alkyl group; RC1 is selected from an optionally substituted C1-7 alkyl group, an optionally substituted C3-20 heterocyclyl group, or an optionally substituted C5-20 aryl group; or RN1 and RC1 may together form an optionally substituted C2-4 alkylene group.

  化合物公式I：其中：X1和X2可以是（a）C和O，（b）N和N，或（c）C和NH，其中点线代表适当位置的双键；R1和R2分别从氢，可选择的取代的C1-7烷基基团，可选择的取代的C3-20杂环基团，或可选择的取代的C5-20芳基基团中独立选择，或者可以与它们附着的氮原子一起形成具有4至8个环原子的可选择取代的杂环环；RN1从氢和可选择的取代的C1-4烷基基团中选择；RC1从可选择的取代的C1-7烷基基团，可选择的取代的C3-20杂环基团，或可选择的取代的C5-20芳基基团中选择；或RN1和RC1可以一起形成一个可选择取代的C2-4烷基烃基团。