美法仑氟灭酰胺 | 380449-51-4

• 物质功能分类: 有机原料 - 氨基化合物 - 酰胺类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 美法仑氟灭酰胺
• 中文别名: 美法仑基(melphalanyl)-L-对氟苯丙氨酸乙酯；马法兰氟灭酰胺；美法仑基-L-对氟苯丙氨酸乙酯
• 英文名称: melflufen
• 英文别名: melphalan flufenamide；ethyl (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-3-(4-fluorophenyl)propanoate
• CAS: 380449-51-4
• 化学式: C₂₄H₃₀Cl₂FN₃O₃
• 分子量: 498.425
• InChiKey: YQZNKYXGZSVEHI-VXKWHMMOSA-N

物化性质

• 熔点：
  138-141 °C
• 沸点：
  668.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.265±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  84.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

美法仑氟芬酰胺代谢为去乙基美法仑和美法仑。美法仑自发水解为单羟基美法仑和双羟基美法仑。

Melphalan flufenamide is metabolised to desethyl-melphalan and melphalan. Melphalan is spontaneously hydrolyzed to monohydroxy-melphalan and dihydroxy-melphalan.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

关于美法仑氟芬酰胺的蛋白质结合数据不易获得。然而，游离美法仑有60%与白蛋白结合，20%与α-1-酸性糖蛋白结合，以及10%与其他血浆蛋白结合。

Data regarding the protein binding of melphalan flufenamide are not readily available. However, free melphalan is 60% bound to albumin, 20% bound to alpha-1-acid glycoprotein, and 10% bound to other proteins in plasma.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

对于40毫克静脉输注，活性代谢物达到432 ng/mL的Cmax，Tmax为4-15分钟，AUC为3143 h*µg/mL。

For a 40 mg intravenous infusion, the active metabolite reaches a Cmax of 432 ng/mL, with a Tmax of 4-15 minutes, and an AUC of 3143 h\*µg/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

关于美法仑氟苯酰胺的消除途径的数据不容易获得。游离美法仑会迅速自发分解，这增加了对消除途径研究的复杂性。然而，预计它主要会通过肾脏排泄。

Data regarding the route of elimination of melphalan flufenamide are not readily available. Free melphalan undergoes rapid and spontaneous decomposition, complicating studies on the route of elimination. However, it is expected to be mainly renally excreted.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

美法仑酞胺的平均分布体积为35升，美法仑的平均分布体积为76升。

The mean volume of distribution of melphalan flufenamide is 35 L and of melphalan is 76 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

美法仑氟芬酰胺的平均清除率为692 L/h，而美法仑的平均清除率为23 L/h。

The mean clearance of melphalan flufenamide is 692 L/h and of melphalan is 23 L/h.

来源:DrugBank

制备方法与用途

Melflufen（美法仑二肽前体药物），是一种烷基化剂，属于美法仑的一种衍生物。它对多发性骨髓瘤细胞具有抗肿瘤活性，并能抑制血管生成。此外，Melflufen 还能够不可逆地损伤骨髓瘤细胞的 DNA 并发挥细胞毒性作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  美法仑氟灭酰胺 在 Leucine aminopeptidase 3 、 水 作用下， 以 aq. buffer 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 乙基4-氟-L-苯丙氨酸酯 、 美法仑
  参考文献：
  名称：

  Aminopeptidase Expression in Multiple Myeloma Associates with Disease Progression and Sensitivity to Melflufen

  摘要：

  多发性骨髓瘤（MM）的特点是肿瘤细胞大量产生免疫球蛋白，导致蛋白质稳态过度负荷。氨肽酶通过催化蛋白质或肽中的氨基酸水解，参与蛋白质分解，并在泛素-蛋白酶体途径的下游发挥作用。值得注意的是，氨肽酶可用于输送抗体和肽偶联药物，如目前正在临床试验中的melflufen。我们分析了122名在芬兰癌症中心接受治疗的MM患者样本和CoMMpass数据库中的892名患者样本中的39个氨肽酶基因的表达。基于排名丰度，LAP3、ERAP2、METAP2、TTP2和DPP7在MM中高度表达。 ERAP2、XPNPEP1、DPP3、RNPEP和CTSV在复发/难治性和新诊断的MM样本之间有差异表达（p <0.05）。在11/15个MM患者样本中，检测到对melflufen的敏感性，尤其是在复发/难治性样本中观察到高敏感性。生存分析表明，XPNPEP1、RNPEP、DPP3和BLMH的高表达与总生存期缩短有关（p <0.05）。水解分析表明，melflufen是氨肽酶LAP3、LTA4H、RNPEP和ANPEP的底物。氨肽酶抑制剂降低了MM细胞系对melflufen的敏感性。这些结果表明氨肽酶在疾病进展和melflufen在MM中的活性中发挥了关键作用。

  DOI：

  10.3390/cancers13071527
• 作为产物：
  描述：

  BOC-L-4-硝基苯丙氨酸 在 N-甲基吗啉 、 dimethyl sulfide borane 、 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 、 水 、 丙酮 为溶剂， 5.0~36.0 ℃ 、100.0 kPa 条件下， 反应 25.5h， 生成 美法仑氟灭酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF NITROGEN MUSTARD DERIVATIVES
  [FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE MOUTARDE AZOTÉS

  摘要：

  本发明提供了一种用于生产化合物(III)或其去保护产物的过程：包括在还原剂存在下，将化合物(II)与氯乙酸反应；其中PG是保护基，R是以适当保护形式或(A)的OH基。该发明还提供了在该发明过程中形成的中间化合物，以及生产中间化合物的过程。

  公开号：

  WO2016180740A1

文献信息

• [EN] NOVEL FORMULATIONS COMPRISING MELFLUFEN<br/>[FR] NOUVELLES FORMULATIONS COMPRENANT DU MELFLUFEN
  申请人：ONCOPEPTIDES AB

  公开号：WO2020212594A1

  公开（公告）日：2020-10-22

  The invention provides a pharmaceutical formulation comprising (or consisting essentially of) the following components: i) melflufen, or a salt thereof; ii) propylene glycol; iii) optionally one or more physiologically acceptable aqueous solvent(s); and iv) optionally one or more additional therapeutic agent(s); or a pharmaceutical formulation comprising (or consisting essentially of) the following components: i) melflufen, or a salt thereof; ii) polyethylene glycol; iii) optionally one or more physiologically acceptable aqueous solvent(s); and iv) optionally one or more additional therapeutic agent(s). The invention also provides methods for preparing the pharmaceutical formulations of the invention, kits and uses of the pharmaceutical formulations of the invention.

  该发明提供了一种包括以下成分的药物配方：i) melflufen或其盐；ii) 丙二醇；iii) 可选的一个或多个生理上可接受的水溶剂；以及iv) 可选的一个或多个额外的治疗剂；或者一种包括以下成分的药物配方：i) melflufen或其盐；ii) 聚乙二醇；iii) 可选的一个或多个生理上可接受的水溶剂；以及iv) 可选的一个或多个额外的治疗剂。该发明还提供了制备该药物配方的方法，配套和使用该药物配方的用途。
• Process for preparation of nitrogen mustard derivatives
  申请人：Oncopeptides AB

  公开号：US10287316B2

  公开（公告）日：2019-05-14

  The present invention provides a process for the production of compound (III) or a deprotected product thereof: comprising reacting compound (II) with chloroacetic acid, in the presence of a reducing agent; wherein PG is a protecting group and R is OH in a suitably protected form or (A). The invention further provides intermediate compounds formed in the process of the invention, and processes for the production of intermediate compounds.

  本发明提供了一种生产化合物(III)或其脱保护产物的工艺：包括在还原剂存在下，使化合物(II)与氯乙酸反应；其中PG为保护基团，R为OH，以适当的保护形式或(A)。本发明进一步提供了在本发明工艺中形成的中间化合物，以及生产中间化合物的工艺。
• PROCESS FOR PREPARATION OF NITROGEN MUSTARD DERIVATIVES
  申请人：Oncopeptides AB

  公开号：EP3280721B1

  公开（公告）日：2020-07-22
• COMPOUNDS CONTAINING DEUTERIUM
  申请人：Oncopeptides AB

  公开号：US20210388024A1

  公开（公告）日：2021-12-16

  The invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof (Formula I), wherein, each R 1 —R 30 is independently selected from the group consisting of H and deuterium, and at least one of R 1 —R 30 is deuterium with an abundance level greater than the naturally occurring abundance of deuterium. The invention also provides pharmaceutical compositions containing the compounds, and uses of the compounds.
• MELFLUFEN DOSAGE REGIMENS FOR CANCER
  申请人：ONCOPEPTIDES AB

  公开号：US20220047507A1

  公开（公告）日：2022-02-17

  The present invention provides melflufen (melphalan flufenamide; L-Melphalanyl-4-fluoro-L-phenylalanine ethyl ester), or a salt thereof, for use in the treatment or prophylaxis of multiple myeloma, wherein a dosage of melflufen (excluding the mass of any salt) is administered as a parenteral dosage at an infusion rate of 1.0 to 1.8 mg/min. Also provided is melflufen, or a salt thereof, for use in the treatment or prophylaxis of a cancer, for example a solid cancer, wherein a dosage of melflufen is administered as a parenteral dosage at an infusion rate less than 0.8 mg/min (for example 0.3 to 1.0 mg/minor for example 0.3 to 0.8 mg/min).