Ipragliflozin; (1S)-1,5-脱水-1-C-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基]-D-葡糖醇 | 761423-87-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: Ipragliflozin; (1S)-1,5-脱水-1-C-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基]-D-葡糖醇
• 中文别名: Ipragliflozin;(1S)-1,5-脱水-1-C-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基]-D-葡糖醇；依格列净；伊格列净-D3；(1S)-1,5-脱水-1-{3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基}-D-葡萄糖醇；伊格列净；(1S)-1,5-脱水-1-C-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基]-D-葡糖醇；脯氨酸依格列净
• 英文名称: ipragliflozin
• 英文别名: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-4-fluorophenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol；iggliflozin；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)-4-fluorophenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol
• CAS: 761423-87-4
• 化学式: C₂₁H₂₁FO₅S
• 分子量: 404.459
• InChiKey: AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N

物化性质

• 熔点：
  155-157°C
• 沸点：
  628.8±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.452
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  118
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

药理作用

伊格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。SGLTs是存在于细胞表面并负责将葡萄糖转移至细胞的膜蛋白，其中SGLT2在肾脏近端小管中起关键作用，参与了葡萄糖的再吸收过程。伊格列净通过抑制葡萄糖的再吸收来降低血糖水平。一项在第76届美国糖尿病协会科学年会上公布的研究表明，在接受胰岛素治疗的2型糖尿病日本患者中，伊格列净表现出良好的疗效和耐受性。

生物活性

Ipragliflozin (ASP1941) 是一种高度选择性的SGLT2抑制剂，对hSGLT2具有7.4 nM的IC50值，其对SGLT2的选择性是对其它同工酶如SGLT1的254倍。

靶点

以下是Ipragliflozin在不同物种中的靶点IC50值：

• 小鼠 SGLT2 (细胞外)：5.64 nM
• 大鼠 SGLT2 (细胞外)：6.73 nM
• 人源SGLT2 (细胞外)：7.4 nM

体外研究

纳摩尔浓度的Ipragliflozin 可以浓度依赖性地抑制小鼠、大鼠和人源SGLT2的活性，同时不抑制SGLT4和SGLT5（IC50>1,000 nM）。在各种细胞系中，如3T3-L1、L6、Caco-2 和 HepG2，Ipragliflozin 也不抑制某些GLUT亚型，例如GLUT1和GLUT4（IC50>1,000 nM）。此外，Ipragliflozin 不与多种受体、离子通道或转运体相互作用，包括肾上腺素受体(α1, α2, β)、毒蕈碱型受体(M1, M2)、血管紧张素(AT1和AT2)、钙离子通道(L-和N-型)、钾离子通道(KATP和SKCa)、钠离子通道(site 2)、肠促胰酶肽(CCKA和CCKB)、多巴胺(D1, D2)、内皮素(ETA和ETB)、γ-氨基丁酸(GABAA和GABAB)、谷氨酸盐(AMPA, kainate和NMDA)、血清素(5-HT1, 5HT2B, and tranSPorter)、组胺(H1, H2, and H3)以及神经激肽(NK1, NK2, and NK3)，其IC50值均大于3000 nM。Ipragliflozin 在小鼠肠道中不受葡糖苷酶的影响，保持了良好的稳态。

体内研究

在正常和KK-Ay（2型糖尿病模型）小鼠中，单次口服剂量为0.01-10 mg/kg的ipragliflozin 可诱导尿葡萄糖排泄。在 KK-Ay 和 STZ 大鼠中，单次给药 ipragliflozin (0.1, 0.3和1 mg/kg) 可剂量依赖性地减少血糖水平。对大鼠单次静脉注射剂量为0.3 mg/kg或口服剂量为1 mg/kg的ipragliflozin 发现，其具有良好的生物利用度（约为71.7%）。在正常小鼠中，Ipragliflozin 口服后表现出良好的药代动力学特征，可剂量依赖性地增加尿葡萄糖排泄，并持续药效长达12小时。糖尿病模型中单次 ipragliflozin 给药导致了剂量依赖性的、持久的抗高血糖效果且发生低血糖的风险较低。正常小鼠口服ipragliflozin(3 mg/kg)后1小时血药浓度达到峰值，8小时后仍可检测到。在小鼠中的药代动力学研究中，Ipragliflozin 具有良好的生物口服活性并可在体内保持长时间的高药物浓度；其大鼠和猴子中的生物利用度分别为71.7-90.7%和74.5-75.3%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Ipragliflozin; (1S)-1,5-脱水-1-C-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基]-D-葡糖醇 在 三丁基氧化锡 、 溴 作用下， 以 氯仿 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.67h， 以17%的产率得到(2S,3S,5R,6R)-2-(3-(benzo[b]thiophen-2-ylmethyl)-4-fluorophenyl)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)dihydro-2H-pyran-4(3H)-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] SGLT-2 INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE SGLT-2

  摘要：

  提供了SGLT-2抑制剂的化合物，以及其药用可接受的盐、氢化物和立体异构体。这些化合物用于制备药物组合物，以及制备和使用方法，包括使用有效量的化合物或组合物治疗需要的人，并检测人体健康或状况的改善。

  公开号：

  WO2016041470A1
• 作为产物：
  描述：

  在 三乙基硅烷 、 boron trichloride acetic acid 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 以70.2%的产率得到Ipragliflozin; (1S)-1,5-脱水-1-C-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基]-D-葡糖醇
  参考文献：
  名称：

  一种SGLT-2抑制剂化合物的制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种SGLT-2抑制剂化合物的制备方法,利用化合物A通过羟基保护、偶联反应、羟基脱保护、缩酮反应步骤得到中间体Ⅰ，再通过得到的中间体Ⅰ制备SGLT-2抑制剂化合物。

  公开号：

  CN105481915A
• 作为试剂：
  描述：

  五甲基苯 、 正庚烷 、 三氯化硼 、 (1S)-1,5-anhydro-1-[3-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)-4-fluorophenyl]-2,3,4,6-tetra-O-benzyl - D-glucitol 在 氩 、 silica gel 、 chloroform methanol 、 Ipragliflozin; (1S)-1,5-脱水-1-C-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基]-D-葡糖醇 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以to obtain (1S)-1,5-anhydro-1-[3-(1-benzothien-2-ylmethyl)-4-fluorophenyl]-D-glucitol (known compound A) (1.1 g) as a white crystal的产率得到Ipragliflozin; (1S)-1,5-脱水-1-C-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基]-D-葡糖醇
  参考文献：
  名称：

  COCRYSTAL OF C-GLYCOSIDE DERIVATIVE AND L-PROLINE

  摘要：

  这是一种(1S)-1,5-去水-1-[3-(苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡萄糖醇和L-脯氨酸的共晶体。它是已知化合物A的共晶体，具有恒定的质量，储存稳定性优异，不吸收水分，并适用于制备制药用药物物质的晶体。

  公开号：

  US20090143316A1

文献信息

• [EN] TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS IN EQUINE ANIMALS<br/>[FR] TRAITEMENT DE TROUBLES MÉTABOLIQUES CHEZ DES ÉQUIDÉS
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM VETMED

  公开号：WO2014161836A1

  公开（公告）日：2014-10-09

  The present invention relates to SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable form thereof for use in the treatment and/or prevention of a metabolic disorder of an equine animal. In particular, the present invention relates the SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable form thereof for use in the treatment and/or prevention of insulin resistance, hyperinsulinemia, impaired glucose tolerance, dyslipidemia, dysadipokinemia, subclinical inflammation, systemic inflammation, low grade systemic inflammation, obesity, and/or regional adiposity in an equine animal.

  本发明涉及SGLT2抑制剂或其药用可接受形式，用于治疗和/或预防马类动物的代谢紊乱。具体而言，本发明涉及SGLT2抑制剂或其药用可接受形式，用于治疗和/或预防马类动物的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量受损、血脂异常、脂联素异常、亚临床炎症、全身炎症、低级全身炎症、肥胖和/或局部脂肪堆积。
• TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS IN EQUINE ANIMALS
  申请人：REICHE Dania Birte

  公开号：US20140303096A1

  公开（公告）日：2014-10-09

  The present invention relates to SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable form thereof for use in the treatment and/or prevention of a metabolic disorder of an equine animal. In particular, the present invention relates the SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable form thereof for use in the treatment and/or prevention of insulin resistance, hyperinsulinemia, impaired glucose tolerance, dyslipidemia, dysadipokinemia, subclinical inflammation, systemic inflammation, low grade systemic inflammation, obesity, and/or regional adiposity in an equine animal.

  本发明涉及SGLT2抑制剂或其药用可接受形式，用于治疗和/或预防马类动物的代谢紊乱。具体而言，本发明涉及SGLT2抑制剂或其药用可接受形式，用于治疗和/或预防马类动物的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量受损、血脂异常、脂联素异常、亚临床炎症、全身炎症、低级全身炎症、肥胖和/或局部脂肪堆积。
• [EN] TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS IN CANINE ANIMALS<br/>[FR] TRAITEMENT DE TROUBLES MÉTABOLIQUES CHEZ DES ANIMAUX CANINS
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM VETMED

  公开号：WO2015110402A1

  公开（公告）日：2015-07-30

  The present invention relates to one or more SGLT2 inhibitors or pharmaceutically acceptable forms thereof for use in the treatment and/or prevention of a metabolic disorder in a canine animal, preferably wherein the metabolic disorder is one or more selected from the group consisting of: ketoacidosis, pre-diabetes, insulin dependent diabetes mellitus, insulin resistance diabetes,insulin resistance, obesity, hyperglycemia, hyperglycemia induced cataract formation, impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, dyslipidemia, dysadipokinemia, subclinical inflammation, systemic inflammation, low grade systemic inflammation, hepatic lipidosis, inflammation of the pancreas, metabolic disorder consequences, such as hypertension, renal dysfunction and/or muscoskeletal disorders, and/or Syndrome X (metabolic syndrome), wherein preferably the development of hyperglycemia induced cataract formation is prevented or remission is achieved and/or wherein preferably the development of metabolic disorder consequences, such as hypertension, renal dysfunction and/or muscoskeletal disorders, is prevented or progression is slowed or remission is achieved.

  本发明涉及一种或多种SGLT2抑制剂或其药用可接受形式，用于治疗和/或预防犬类动物的代谢紊乱，最好是其中代谢紊乱是从以下组中选择的一种或多种：酮症酸中毒，糖尿病前期，胰岛素依赖型糖尿病，胰岛素抵抗糖尿病，胰岛素抵抗，肥胖，高血糖，高血糖诱导的白内障形成，糖耐量受损，高胰岛素血症，血脂异常，脂联素异常，亚临床炎症，全身炎症，低级全身炎症，肝脂肪变性，胰腺炎炎症，代谢紊乱后果，如高血压，肾功能障碍和/或肌肉骨骼疾病，和/或综合征X（代谢综合征），最好是其中防止或缓解高血糖诱导的白内障形成，和/或最好是其中防止代谢紊乱后果，如高血压，肾功能障碍和/或肌肉骨骼疾病的发展，或减缓进展或缓解。
• TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS IN FELINE ANIMALS
  申请人：Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH

  公开号：US20150164856A1

  公开（公告）日：2015-06-18

  The present invention relates to one or more SGLT2 inhibitors or pharmaceutically acceptable forms thereof for use in the treatment and/or prevention of a metabolic disorder in a feline animal, preferably wherein the metabolic disorder is one or more selected from the group consisting of: ketoacidosis, pre-diabetes, diabetes mellitus type 1 or type 2, insulin resistance, obesity, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, dyslipidemia, dysadipokinemia, subclinical inflammation, systemic inflammation, low grade systemic inflammation, hepatic lipidosis, atherosclerosis, inflammation of the pancreas, neuropathy and/or Syndrome X (metabolic syndrome) and/or loss of pancreatic beta cell function and/or wherein the remission of the metabolic disorder, preferably diabetic remission, is achieved and/or maintained.

  本发明涉及一种或多种SGLT2抑制剂或其药用可接受形式，用于治疗和/或预防猫科动物的代谢紊乱，最好是其中代谢紊乱是来自以下组合的一种或多种：酮症酸中毒、糖尿病前期、糖尿病1型或2型、胰岛素抵抗、肥胖、高血糖、糖耐量受损、高胰岛素血症、血脂异常、脂联素异常、亚临床炎症、全身炎症、低级全身炎症、肝脂肪变性、动脉粥样硬化、胰腺炎、神经病变和/或综合征X（代谢综合征）和/或胰岛β细胞功能丧失，其中代谢紊乱的缓解，最好是糖尿病缓解，被实现和/或维持。
• Process for the Preparation of ß-C-Aryl Glucosides
  申请人：ScinoPharm Taiwan, LTD.

  公开号：US20140128595A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  The present invention provides processes for stereoselectively preparing C-arylglucosides that can be useful as synthetic building block or drugs, including SGLT2 inhibitors.

  本发明提供了用于立体选择性制备C-芳基葡萄糖苷的方法，这些方法可以作为合成建筑模块或药物使用，包括SGLT2抑制剂。