1-[[4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苯基]甲基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-吲哚-5-醇 | 198481-32-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 1-[[4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苯基]甲基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-吲哚-5-醇
• 中文别名: 巴多昔芬
• 英文名称: bazedoxifene
• 英文别名: 1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol；1-[[4-[2-(azepan-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylindol-5-ol
• CAS: 198481-32-2
• 化学式: C₃₀H₃₄N₂O₃
• 分子量: 470.612
• InChiKey: UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  98-102°
• 沸点：
  694.4±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.19
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.1
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  57.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

糖苷酸化是主要的代谢途径。口服给药后，巴泽多昔芬通过UDP-葡萄糖苷酸转移酶（UGTs）代谢为巴泽多昔芬-4'-葡萄糖苷酸（M4）和巴泽多昔芬-5-葡萄糖苷酸（M5）。几乎没有明显的细胞色素P450介导的代谢。这种葡萄糖苷酸的浓度大约是未改变的活性物质在血浆中浓度的10倍。

Glucuronidation is the major metabolic pathway. After peroral application, bazedoxifene is metabolized by UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) to bazedoxifene-4'-glucuronide (M4) and bazedoxifene-5-glucuronide (M5).Little or no cytochrome P450-mediated metabolism is evident. The concentrations of this glucuronide are approximately 10-fold higher than those of unchanged active substance in plasma.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

98-99%。

98-99%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

巴泽多昔芬迅速吸收，tmax约为2小时，在单次剂量从0.5毫克增加到120毫克和多日剂量从1毫克到80毫克时，血浆浓度呈线性增加。巴泽多昔芬的绝对生物利用度大约为6%。

Bazedoxifene is rapidly absorbed with a tmax of approximately 2 hours and exhibits a linear increase in plasma concentrations for single doses from 0.5 mg up to 120 mg and multiple daily doses from 1 mg to 80 mg. The absolute bioavailability of bazedoxifene is approximately 6%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

放射性标记的巴泽多昔芬的主要消除途径是通过粪便，少于1%的剂量通过尿液排出。

The major route of elimination of radio-labelled bazedoxifene is the faeces, and less than 1% of the dose is eliminated in urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

静脉注射3毫克巴泽多昔芬后，其分布体积为14.7 ± 3.9升/千克。

Following intravenous administration of a 3 mg dose of bazedoxifene, the volume of distribution is 14.7 ± 3.9 l/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

贝azedoxifene的表观口服清除率大约为4至5升/小时/千克。

The apparent oral clearance of bazedoxifene is approximately 4 to 5 l/h/kg.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Bazedoxifene (TSE-424) 是一种口服活性的、能透过血脑屏障的非甾体选择性雌激素受体调节剂（SERM），对 ERα 和 ERβ 的 IC50 值分别为 26 nM 和 99 nM，可用于骨质疏松症的研究。Bazedoxifene 同时也是一种 IL-6/GP130 蛋白相互作用抑制剂，可用于胰腺癌的研究。

靶点

• IC50: ERα (26 nM), ERβ (99 nM)

体外研究

Bazedoxifene 是一种小分子 GP130 抑制剂，可与 GP130 D1 域结合。它能够抑制由 IL-6 和 IL-11 引起的 GP130/STAT3 信号通路中的 STAT3 磷酸化。

Bazedoxifene (10 μM - 20 μM; 2 小时) 可在人类胰腺癌细胞中抑制由细胞因子引起的 STAT3 磷酸化。

• Bazedoxifene (5 - 20 μM; 过夜) 可诱导人类胰腺癌细胞的凋亡。
• Bazedoxifene 抑制由 IL-6 引起的 STAT3 核转位。
• Bazedoxifene 能通过抑制 GP130 来阻止胰腺癌细胞迁移。

WeSTern Blot 分析

• 细胞系: AsPC-1
• 浓度: 10 μM, 20 μM
• 孵育时间: 2 小时
• 结果: 抑制了 50 ng/mL 的 IL-6、IL-11 或 OSM 引起的 STAT3 磷酸化。

凋亡分析

• 细胞系: Capan-1, BxPC-3, HPAF-II, HPAC
• 浓度: Capan-1 (10 μM, 20 μM); BxPC-3 (5 μM, 10 μM); HPAF-II (10 μM, 20 μM); HPAC (10 μM, 15 μM)
• 孵育时间: 过夜
• 结果: 引起凋亡。

体内研究

Bazedoxifene (5 mg/kg; 口服灌胃; 每日一次，共 18 天) 在小鼠模型中抑制了 Capan-1 肿瘤的生长。

• 动物模型: 6 周龄雌性胸腺无胸腺裸鼠
• 剂量: 5 mg/kg
• 给药方式: 口服灌胃，每日一次，共 18 天
• 结果: 抑制了胰腺癌异种移植肿瘤的生长，并诱导了肿瘤细胞凋亡。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-[[4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苯基]甲基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-吲哚-5-醇 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以87.79%的产率得到盐酸巴多昔芬
  参考文献：
  名称：

  [EN] PREPARATION OF BAZEDOXIFENE AND ITS SALTS
  [FR] PRÉPARATION DE BAZÉDOXIFÈNE ET DE SES SELS

  摘要：

  公开号：

  WO2011022596A3
• 作为产物：
  描述：

  1-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)benzyl]-5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-methyl-1H-indole 在 10 wt% Pd(OH)2 on carbon ammonium formate 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 以85%的产率得到1-[[4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苯基]甲基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-吲哚-5-醇
  参考文献：
  名称：

  PROCESSES FOR THE SYNTHESIS OF BAZEDOXIFENE ACETATE AND INTERMEDIATES THEREOF

  摘要：

  高效合成药用化合物的过程，如(1-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol 醋酸，通常称为bazedoxifene 醋酸盐（化学式 IX），使用公式 III 中的氰甲氧基苄卤代物，其中 X=卤素，如 Cl、F、Br、I；G=任何电子给体或电子受体取代基。

  公开号：

  US20120253038A1
• 作为试剂：
  描述：

  1-(2-{4-[5-Hydroxy-2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-ethyl)-azepane-2,7-dione 、 硼烷 在 1-[[4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苯基]甲基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-吲哚-5-醇 作用下， 生成 1-[[4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苯基]甲基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-吲哚-5-醇
  参考文献：
  名称：

  PROCESSES FOR THE SYNTHESIS OF BAZEDOXIFENE ACETATE AND INTERMEDIATES THEREOF

  摘要：

  高效合成药用化合物的工艺，例如使用公认为bazedoxifene醋酸盐（化学式IX，1-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol醋酸盐）的氰甲氧基苯甲基卤代物（化学式III，其中X=卤素，例如Cl，F，Br，I; G=任何电子给予或电子提取取代基）。

  公开号：

  US20120253038A1

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• SYNTHETIC SUBSTRATES FOR ENZYMES THAT CATALYZE REACTIONS OF MODIFIED CYSTEINES AND RELATED METHODS
  申请人：The University of Chicago

  公开号：US20180147250A1

  公开（公告）日：2018-05-31

  Synthetic probes for detecting the activity of enzymes that catalyze reactions of post-translationally modified cysteine residues are described. The probes include “turn-on” probes that include a carbamate linkage that is cleaved via an intramolecular reaction with a free thiol produced by an enzyme catalyzed activity. The probes also include ratiometric, Michael addition-based probes that respond to enzymatic activity by a change in structure that results in a change in fluorescence properties. Methods of using the probes to detect enzymatic activity and disease are described. For example, the probes can be used to detect enzymatic activity in a variety of samples, including live cells and heterogeneous tissues. In addition, prodrugs that can be activated by enzymes that catalyze reactions of post-translationally modified cysteine residues and methods of using the prodrugs to treat disease are described.

  描述了用于检测催化后翻译修饰半胱氨酸残基反应活性的酶的合成探针。这些探针包括“开启”探针，其中包括通过酶催化活性产生的游离巯基进行分子内反应从而裂解的碳酸酯连接。这些探针还包括比例计量、基于迈克尔加成的探针，通过结构的变化响应酶活性，导致荧光特性的变化。描述了使用这些探针检测酶活性和疾病的方法。例如，这些探针可用于检测各种样本中的酶活性，包括活细胞和异质组织。此外，还描述了可以由催化催化后翻译修饰半胱氨酸残基反应的酶激活的前药和使用这些前药治疗疾病的方法。
• HETEROARYL/ARYL PYRIMIDINE ANALOGS AND THEIR USE AS AGONISTS OF THE WNT-BETA-CATENIN CELLULAR MESSAGING SYSTEM
  申请人：BURSAVICH Matthew Gregory

  公开号：US20080287452A1

  公开（公告）日：2008-11-20

  The present invention relates to heteroaryl/aryl pyrimidine analogs, methods of making aryl/heteroaryl pyrimidine analogs, compositions comprising a aryl/heteroaryl pyrimidine analog, and methods for treating canonical Wnt-β-catenin cellular messaging system-related disorders comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a heteroaryl/aryl pyrimidine analog.

  本发明涉及杂环芳基/芳基嘧啶类似物，制备芳基/杂环芳基嘧啶类似物的方法，包含芳基/杂环芳基嘧啶类似物的组合物，以及治疗与经典Wnt-β-连环蛋白细胞信息传递系统相关疾病的方法，包括向需要的受试者施用有效量的杂环芳基/芳基嘧啶类似物。
• [EN] ANTIESTROGENS FOR CANCER THERAPY<br/>[FR] ANTI-ŒSTROGÈNES DE THÉRAPIE DU CANCER DU SEIN
  申请人：UNIV ILLINOIS

  公开号：WO2018175965A1

  公开（公告）日：2018-09-27

  1, 1-Diarylmethylcycloalkanylidenes are antiestrogens having utility in the treatment of cancer, including recurrent breast cancer and estrogen receptor-positive, endocrine therapy-sensitive tumors or endocrine therapy resistant tumors.

  1,1-二芳基甲基环烷基亚甲基化合物是抗雌激素化合物，在治疗癌症中具有实用价值，包括复发性乳腺癌和雌激素受体阳性、内分泌治疗敏感性肿瘤或内分泌治疗耐药性肿瘤。
• [EN] P300/CBP HAT INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS D'HAT P300/CBP
  申请人：CONSTELLATION PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2019161162A1

  公开（公告）日：2019-08-22

  Provided are compounds of Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts and compositions thereof, which are useful for treating a variety of conditions associated with histone acetyltransferase (HAT).

  提供的是Formula (I)的化合物及其药用可接受的盐和组合物，可用于治疗与组蛋白乙酰转移酶（HAT）相关的各种疾病。