dihydroartemisinin | 71939-50-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抗寄生虫病药 - 抗疟药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 英文名称: dihydroartemisinin
• 英文别名: DHA；Artenimol；KPE-02001003；Dynamax；(1S,4S,5R,8S,9R,10S,12R,13R)-1,5,9-trimethyl-11,14,15,16-tetraoxatetracyclo[10.3.1.04,13.08,13]hexadecan-10-ol
• CAS: 71939-50-9
• 化学式: C₁₅H₂₄O₅
• 分子量: 284.353
• InChiKey: BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N

物化性质

• 熔点：
  144-149°C
• 沸点：
  375.6±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.24
• 溶解度：
  DMSO：41.67 mg/mL（146.54 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  57.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24/25
• WGK Germany：
  2
• 海关编码：
  29329990
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport

制备方法与用途

青蒿素衍生物 双氢青蒿素

双氢青蒿素是青蒿素的一个衍生物，对疟原虫红内期有强大且快速的杀灭作用，能迅速控制临床发作及症状。其药效高于青蒿素10倍，并且毒性较低。动物实验显示，在小鼠妊娠感应期给药可增加吸收胎的发生，但无致畸作用。

双氢青蒿素口服吸收好，2mg/kg剂量下，tmax为1.33小时，Cmax为0.71μg/ml。临床用于各型疟疾，尤其对氯喹和哌喹耐药的脑型或病情凶险的恶性疟有较好的疗效。

双氢青蒿素是1973年屠呦呦团队在鉴定青蒿素化学结构中具有羰基时创制的第一个还原衍生物，其重要性不仅在于证实了青蒿素中的羰基；还通过该衍生物的合成成功，在青蒿素结构中引入了羟基。经过近七年的努力，将双氢青蒿素及其片剂再开发为两个新一代拥有自主产权的一类新药。临床表现高效、速效、安全、剂量小、研制简便且毒性极低等优点，成为当前首选药物之一，并在1992年获得全国十大科技成就奖。

理化性质

双氢青蒿素是一种白色针状结晶，无臭味苦。易溶于三氯甲烷，溶解于丙酮，略溶于甲醇或乙醇，在水中几乎不溶。熔点为145～150℃。

青蒿素

青蒿素是从中药青蒿中提取的一种抗疟药，由屠呦呦团队于1972年发现的原始创新药物。它不仅解决了国际上棘手的抗氯喹恶性疟治疗问题，也为新药研制开辟了新的途径。1979年获国家发明奖，并在1986年中国中医研究院中药研究所获得第一个一类新药证书，是当前中国被国际承认的唯一创新药物。

药理作用

双氢青蒿素片是一种理想的口服治疗药，不仅胜过青蒿素，其通过临床杀虫速度比较，表明虽然口服给药但已赶上注射用青蒿琥酯，并优于肌肉注射的蒿甲醚。在毒性、复燃率及研制成本方面均表现优越。

构效关系

屠呦呦团队通过对青蒿素及其相关衍生物的研究，发现过氧基团是抗疟的主要活性基团。在保留过氧基团的前提下，内酯环的羰基还原成羟基（即双氢青蒿素）可以增效；而在羟基上引入乙酰基可进一步提高其抗疟活性。

不良反应

使用双氢青蒿素可能引起外周网织红细胞和白细胞一过性降低，转氨酶升高。常见不良反应包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻和食欲不振等，以及头晕、头痛、皮疹、皮肤瘙痒等。此外，双氢青蒿素哌喹片为复方制剂，由双氢青蒿素与磷酸哌喹组成，两者组合有增效作用。

注意事项

• 对本品过敏者禁用。
• 孕妇及哺乳期妇女用药时应暂停哺乳慎用。
• 少数患者可能出现皮疹、欲排便感、头晕、头痛、腹痛、腹泻等症状；偶发房性期前收缩、一度房室传导阻滞。
• 双氢青蒿素仅用于疟疾治疗，不作预防药使用。

化学性质

双氢青蒿素易溶于氯仿，溶解于丙酮，略溶于甲醇或乙醇，在水中几乎不溶。来源于中药青蒿。

用途

双氢青蒿素作为抗疟药外，还具有一定的抗银屑病和抗炎作用；是艾蒿属植物提取物的一种，具有抗炎作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  dihydroartemisinin 在 三氟化硼乙醚 、 potassium carbonate 作用下， 以 乙醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 15.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Design, synthesis, and biological evaluation of dihydroartemisinin–fluoroquinolone conjugates as a novel type of potential antitubercular agents

  摘要：

  Tuberculosis remains a global public health problem in recent years. To develop novel type of potential antitubercular agents, twelve novel dihydroartemisinin-fluoroquinolone (DHA-FQ) conjugates (three types of molecules) were gradually designed and conveniently synthesized. All the newly synthesized conjugates were well characterized and evaluated against different Mycobacterium tuberculosis strains in vitro. The screening results showed that five DHA-FQ conjugates were active toward M. tuberculosis H37Rv, and compound 3a exhibited the strongest inhibitory activity (MIC = 0.0625 mu g/mL), which was comparable to the positive control Moxifloxacin and even stronger than Ofloxacin. Conjugates 2a and 3a also displayed comparable activities against various clinically isolated sensitive and resistant M. tuberculosis strains (MIC = 0.125-16 mu g/mL) to Moxifloxacin. All target compounds possessed selective anti-M. tuberculosis ability. Preliminary structure-activity relationship demonstrated that short linker between DHA and FQ was favorable for strong antitubercular activity. This study provides a new clue for the development of novel antitubercular lead molecules. (c) 2014 Published by Elsevier Ltd.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2014.03.010
• 作为产物：
  描述：

  artemisinin 在 1,2-丙二醇 sodium tetrahydroborate 、 乙醇 作用下， 反应 1.17h， 生成 dihydroartemisinin 、 dihydroartemisinin
  参考文献：
  名称：

  WO2008/87666

  摘要：

  公开号：

文献信息

• Studies on the stereoselective synthesis and immunosuppressive activity of dihydroartemisinin-O-glycoside derivatives
  作者：Yu Yu、Jingfeng Yu、Xiaosu Zou、Wei Xu、Jinghua Zhang、Hongzhu Bian、Xun Dong、Zhengwu Shen

  DOI：10.1016/j.bmcl.2020.127338

  日期：2020.8

  Eight new dihydroartemisinin-O-glycosides were synthesized with their relative configurations were determined based on NMR spectrum. In vitro immunosuppressive assay showed that 10α-dihydroartemisinin-β-O-d-mannoside (19a) demonstrate 88% inhibition towards T cells proliferation and 98% reduction in IFN-γ levels in cell media. These results suggest that dihydroartemisinin-O-glycoside as a potential

  合成了八种新的双氢青蒿素-O-糖苷，并基于核磁共振谱确定了它们的相对构型。体外免疫抑制试验表明，10α-二氢青蒿素-β-O- d-甘露糖苷 ( 19a)对 T 细胞增殖有 88% 的抑制作用，细胞培养基中 IFN-γ 水平降低 98%。这些结果表明双氢青蒿素-O-糖苷可作为进一步体内评估的潜在先导物。
• L-丝氨酸连接的双氢青蒿素-氟喹诺酮偶联物及其中间体、制备方法与用途
  申请人：西南大学

  公开号：CN110467627B

  公开（公告）日：2023-02-28

  本发明公开了式I所示的L‑丝氨酸连接的双氢青蒿素‑氟喹诺酮偶联物，式II所示的中间体，式I和式II所示化合物的制备方法，以及式I所示化合物在制备抗结核分枝杆菌的药物或/和降血脂的药物中的用途，。
• Design, Synthesis and Evaluation of the Antibacterial Enhancement Activities of Amino Dihydroartemisinin Derivatives
  作者：Chong Wu、Jian Liu、Xichun Pan、Wenying Xian、Bin Li、Wei Peng、Jingfang Wang、Dacheng Yang、Hong Zhou

  DOI：10.3390/molecules18066866

  日期：——

  Artemisinin (ART) and its derivatives artesunate (AS), dihydroartemisinin (DHA) are a group of drugs containing a sesquiterpene lactone used to treat malaria. Previously, AS was shown to not have antibacterial activity but to significantly increase the antibacterial activities of β-lactam antibiotics against E. coli. Herein, molecular docking experiments showed that ART, AS and DHA could dock into AcrB very well, especially DHA and AS; both DHA and AS had the same docking pose. The affinity between AS and AcrB seemed weaker than that of DHA, while the succinate tail of AS, which was like a “bug”, could extend in the binding pocket very well. Imitating the parent nucleus of DHA and the succinate tail of AS, twenty-one DHA derivatives 4a–u were designed and synthesized. Among them, seventeen were new compounds. The synergistic effects against E. coli AG100A/pET28a-AcrB showed among the new structures 4k, 4l, 4m, 4n, and 4r exhibited significant synergism with β-lactam antibiotics although they had no direct antibacterial activities themelves. The bacterial growth assay showed that only 4k in combination with ampicillin or cefuroxime could totally inhibit bacterial growth from 0 to 12 h, demonstrating that 4k had the best antibacterial enhancement effect. In conclusion, our results provided a new idea and several candidate compounds for antibacterial activity enhancers against multidrug resistant E. coli.

  青蒿素（ART）及其衍生物青蒿琥酯（AS）、双氢青蒿素（DHA）是一组含有倍半萜内酯的药物，用于治疗疟疾。以前的研究表明，青蒿琥酯没有抗菌活性，但能显著提高β-内酰胺类抗生素对大肠杆菌的抗菌活性。分子对接实验表明，ART、AS和DHA能很好地与AcrB对接，尤其是DHA和AS；DHA和AS具有相同的对接姿态。AS与AcrB的亲和力似乎弱于DHA，而AS的琥珀酸尾部就像一个 "虫子"，能很好地在结合口袋中延伸。模仿 DHA 的母核和 AS 的琥珀酸尾，设计并合成了 21 种 DHA 衍生物 4a-u。其中 17 个是新化合物。对大肠杆菌 AG100A/pET28a-AcrB 的协同作用表明，新结构中的 4k、4l、4m、4n 和 4r 虽然本身没有直接的抗菌活性，但与β-内酰胺类抗生素有显著的协同作用。细菌生长试验表明，只有 4k 与氨苄西林或头孢呋辛合用才能完全抑制细菌在 0 至 12 小时内的生长，这表明 4k 的抗菌增强效果最好。总之，我们的研究结果为抗耐多药大肠杆菌的抗菌活性增强剂提供了一种新的思路和几种候选化合物。
• [EN] NOVEL ANTIMALARIAL COMPOUNDS, PROCESS FOR PREPARATION AND THEIR USE FOR DRUG RESISTANT MALARIA<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ANTIPALUDIQUES, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET LEUR UTILISATION POUR LE PALUDISME RÉSISTANT AUX MÉDICAMENTS
  申请人：COUNCIL SCIENT IND RES

  公开号：WO2019202609A1

  公开（公告）日：2019-10-24

  The present invention provides a new artemisinin-dipeptidyl vinyl based compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a process for the preparation thereof. The present invention further also provides a pharmaceutical composition comprising compounds of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient to treat malaria.

  本发明提供了一种新的基于青蒿素二肽基乙烯的化合物（I）或其药学上可接受的盐，并提供了其制备方法。本发明还提供了一种包含化合物（I）或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物，用于治疗疟疾。
• 二氢青蒿素的简单酚类偶联物、合成方法及应用
  申请人：西南大学

  公开号：CN110483547B

  公开（公告）日：2022-08-16

  本发明公开了一种二氢青蒿素的简单酚类偶联物，属于化学医药技术领域。该衍生物或其消旋体、立体异构体、互变异构体以及其药学上可接受的盐具有以下通式：n＝2或3。本发明还公开了其合成方法，以及所述衍生物在抗结核、抗糖尿病、降脂和Wnt信号通路激动活性药物中的应用。