非布索坦 | 144060-53-7

• 物质功能分类: 原料药 - 解热镇痛药 - 抗痛风药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 非布索坦
• 中文别名: 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸；非布索坦-A晶型；2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸；菲索司他；菲布司他；非布司他(中间体)；2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸
• 英文名称: febuxostat
• 英文别名: 2-(3-cyano-4-isobutoxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylic acid；2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid；2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid；2-(3-cyano-4-isobutoxyphenyl)-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid；2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methyl-5-thiazole carboxylic acid；2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxyl)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid；TEI-6720；adenuric；TMX-67；uloric；2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid
• CAS: 144060-53-7
• 化学式: C₁₆H₁₆N₂O₃S
• mdl: MFCD00871598
• 分子量: 316.381
• InChiKey: BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  238-239°(dec.)
• 沸点：
  536.6±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.31±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• 碰撞截面：
  180.6 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.312
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

非布司他是通过UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）和细胞色素P450（CYP）酶在肝脏中代谢的，每种酶同工型在非布司他代谢中的相对贡献尚未完全阐明。UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9和UGT2B7介导非布司他的结合反应，这大约占到了给药总剂量的22-44%的代谢，产生酰基葡萄糖苷酸代谢物。CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9和非P450酶负责氧化反应，这占到了剂量代谢的2-8%。氧化反应产生67M-1、67M-2和67M-4，这些都是药理活性的代谢物。67M-1、67M-2和67M-4可以进一步进行葡萄糖醛酸化和硫酸化。羟基代谢物在人体血浆中的浓度远低于母药。

Febuxostat is metabolized in the liver by UDP-glucuronosyltransferase (UGT) and Cytochrome P450 (CYP) enzymes, with the relative contribution of each enzyme isoform in the metabolism of febuxostat not fully elucidated. UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, and UGT2B7 mediate conjugation of febuxostat, which approximately accounts for 22–44% of the metabolism of the total dose administered, to produce the acyl-glucuronide metabolite. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, and non-P450 enzymes are responsible for the oxidation reaction, which accounts for 2-8% of the metabolism of the dose. Oxidation reaction produces 67M-1, 67M-2, and 67M-4, which are pharmacologically active metabolites. 67M-1, 67M-2, and 67M-4 can further undergo glucuronidation and sulfation. Hydroxy metabolites are present in human plasma at much lower concentrations than the parent drug.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

非布司他治疗的病人中有2%到13%（平均约3.5%）报告出现肝功能测试异常，但这些异常通常是轻到中度的，并且是自限性的。这些异常的高度、性质和发生时间尚未被描述。然而，在临床试验中，尽管没有报告黄疸或急性肝炎的病例，肝功能测试升高是非布司他因不良事件停药的主要原因（约2%）。自从非布司他被批准并更广泛使用以来，已经有多例归因于非布司他的肝损伤的个案报告。大多数病例在开始服用非布司他几天内出现血清转氨酶升高，但没有黄疸，包括在药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS）综合征背景下出现的酶升高。至少有一例在治疗几个月后出现的混合性胆汁淤积性肝炎，但没有免疫过敏特征的描述。非布司他的产品标签列出了肝脂肪变、肝炎和肝肿大为潜在的副作用。此外，已经有多例在非布司他治疗期间发生的急性肝衰竭的报告提交给了药物警戒数据库。另一种不相关的非嘌呤黄嘌呤氧化酶抑制剂（苯溴马隆）由于潜在的肝毒性而没有在美国获得使用批准。

Liver test abnormalities have been reported to occur in 2% to 13% (average ~3.5%) of patients receiving febuxostat, but the levels are generally mild-to-moderate and self-limited. The height, nature and timing of these abnormalities have not been described. However, liver test elevations were the major reason for febuxostat discontinuation for adverse events (~2%) in clinical trials, despite the fact that no cases of jaundice or acute hepatitis were reported. Since its approval and more wide-scale use, there have been several individual case reports of liver injury attributed to febuxostat. Most cases have been marked by serum aminotransferase elevations without jaundice arising within days of starting febuxostat, including enzyme elevations in the setting of DRESS syndrome. At least one instance of a mixed-cholestatic hepatitis without immunoallergic features, arising after several months of treatment has been described. The product label for febuxostat lists hepatic steatosis, hepatitis and hepatomegaly as potential side effects. Furthermore, several cases of acute liver failure during febuxostat therapy have been reported to pharmacovigilance databases. Another unrelated, nonpurine xanthine oxidase inhibitor (benzbromarone) was not approved for use in the United States because of its potential for hepatic toxicity.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

非布司他

Compound:febuxostat

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后，大约85%的非布司他迅速吸收。达峰时间（Tmax）从1到1.5小时不等。在每日一次口服给药后，40毫克非布司他剂量下的Cmax约为1.6 ± 0.6 mcg/mL，80毫克剂量下的Cmax约为2.6 ± 1.7 mcg/mL。高脂肪餐使Cmax降低了49%，AUC降低了18%，但非布司他降低血清尿酸浓度的能力没有出现临床上显著的变化。

After oral administration, about 85% of febuxostat is absorbed rapidly. Tmax ranges from 1 to 1.5 hours. Following once-daily oral administration, Cmax was approximately 1.6 ± 0.6 mcg/mL at a dose of 40 mg febuxostat and 2.6 ± 1.7 mcg/mL at a dose of 80 mg febuxostat. A high-fat meal decreased Cmax by 49% and AUC by 18%, but there were no clinically significant changes in the ability of febuxostat to decrease serum uric acid concentrations.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

非布司他通过肝脏和肾脏途径消除。在口服80毫克放射性标记的非布司他后，大约49%的剂量在尿液中回收。在尿液中，约3%的回收剂量为未改变的非布司他，30%为酰基葡萄糖醛酸代谢物，13%为氧化代谢物及其缀合物，3%为未识别的代谢物。大约45%的总剂量在粪便中回收，其中12%的剂量为未改变的母药。大约1%为酰基葡萄糖醛酸代谢物，25%为氧化代谢物及其缀合物，7%为未识别的代谢物。

Febuxostat is eliminated via both hepatic and renal pathways. Following oral administration of 80 mg radiolabeled febuxostat, approximately 49% of the dose was recovered in the urine. In urine, about 3% of the recovered dose accounted for unchanged febuxostat, 30% accounted for the acyl glucuronide metabolite, 13% accounted for oxidative metabolites and their conjugates, and 3% accounted for unidentified metabolites. Approximately 45% of the total dose was recovered in the feces, where 12% of the dose accounted for the unchanged parent drug. About 1% accounted for the acyl glucuronide metabolite, 25% accounted for oxidative metabolites and their conjugates, and 7% accounted for unidentified metabolites.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

非布司他（Febuxostat）的表观稳态分布容积（V_ss/F）范围为29至75升，表明其分布容积为低到中等。

The apparent steady-state volume of distribution (V_ss/F) of febuxostat ranges from 29 to 75 L, indicating a low to medium volume of distribution.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

口服单剂量10至240毫克的药物后，平均表观总清除率范围为10至12升/小时。

Following oral administration of single doses of 10 to 240 mg, the mean apparent total clearance ranged from 10 to 12 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2934100090
• RTECS号：
  XJ3675310
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  | 冰箱 |

SDS

非布索坦 (该产品不可在美国销售) 修改号码：6

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模块 1. 化学品
产品名称： Febuxostat (This product is unavailable in the U.S.)
修改号码： 6

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害
急性毒性（经口） 第4级
急性毒性（经皮） 第4级
急性毒性（吸入） 第4级
皮肤腐蚀/刺激 第2级
严重损伤/刺激眼睛 2A类
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志
信号词 警告
危险描述 吸入或皮肤接触或吞咽有害。
造成皮肤刺激
造成严重眼刺激
防范说明
[预防] 避免吸入。
只能在室外或通风良好的环境下使用。
使用本产品时切勿吃东西，喝水或吸烟。
处理后要彻底清洗双手。
穿戴防护手套/护目镜/防护面具。
非布索坦 (该产品不可在美国销售) 修改号码：6

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模块 2. 危险性概述
[急救措施] 吸入：将受害者移到新鲜空气处，在呼吸舒适的地方保持休息。若感不适，呼叫解毒
中心/医生。
食入：若感不适，呼叫解毒中心/医生。漱口。
眼睛接触：用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。继续冲洗。
眼睛接触：求医/就诊
皮肤接触：用大量肥皂和水轻轻洗。
若皮肤刺激：求医/就诊。
被污染的衣物清洗后方可重新使用。
若感不适：呼叫解毒中心/医生。
[废弃处置] 根据当地政府规定把物品/容器交与工业废弃处理机构。

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： 非布索坦 (该产品不可在美国销售)
百分比： >97.0%(HPLC)(T)
CAS编码： 144060-53-7
俗名： 2-(3-Cyano-4-isobutoxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylic Acid (This
product is unavailable in the U.S.)
分子式： C16H16N2O3S

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。若感不适立即呼叫解毒中心/医生。
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用大量肥皂和水轻轻洗。
若皮肤刺激或发生皮疹：求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。继续清洗。
如果眼睛刺激：求医/就诊。
食入： 若感不适，呼叫解毒中心/医生。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特殊危险性： 小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用个人防护用品。远离溢出物/泄露处并处在上风处。
紧急措施： 泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
非布索坦 (该产品不可在美国销售) 修改号码：6

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模块 7. 操作处置与储存
操作处置注意事项： 避免接触皮肤、眼睛和衣物。
贮存
储存条件： 保持容器密闭。存放于凉爽、阴暗处。
存放处须加锁。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统，操作人员切勿直接接触。同时安装淋浴器和洗
眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具，自携式呼吸器（SCBA），供气呼吸器等。使用通过政府标准的呼吸器。依
据当地和政府法规。
手部防护： 防渗手套。
眼睛防护： 护目镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防渗防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 白色-极淡的黄色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点： 209°C
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度：
[水] 无资料
[其他溶剂]
溶于： 热甲醇

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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx), 硫氧化物

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： 无资料
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： 无资料
致癌性：
IARC = 无资料
NTP = 无资料
非布索坦 (该产品不可在美国销售) 修改号码：6

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模块 11. 毒理学信息
生殖毒性： 无资料
RTECS 号码: XJ3675310

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： 无资料
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
亨利定律 无资料
constant(PaM3/mol):

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

产品描述

非布索坦（Febuxostat）是由日本帝人公司开发的新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风）。其结构与40年前开发的黄嘌呤氧化酶抑制剂药物完全不同，是一种全新的高效的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂。作为促进尿酸生成的关键酶，黄嘌呤氧化酶在这一过程中扮演着重要角色。临床研究表明，非布索坦可以降低高尿酸血症痛风患者血液中的尿酸水平，并且通过肝脏代谢，不依赖肾脏排出，因此对于中-重度肝肾功能不全的患者也不需要调整剂量。推荐服用剂量为每日1次，一次40毫克或80毫克，但不建议用于治疗无高尿酸血症的痛风患者。

2009年2月，美国食品和药物管理局（FDA）批准非布索坦用于长期治疗痛风及高尿酸血症患者。

抗痛风药

痛风是一种异质性疾病，由遗传性或获得性因素引起的尿酸排泄减少和嘌呤代谢障碍引起。体内产生过多的尿酸加上肾脏清除能力下降导致尿酸在体内蓄积，并在关节及其他器官中形成尿酸盐结晶。因此，治疗痛风通常采取促进尿酸排泄和抑制尿酸生成的方法，并采用适当措施改善相关症状。

尿酸的生成与嘌呤代谢密切相关，在最终步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶（XOR）的作用下生成黄嘌呤，进而转化为尿酸。通过高度选择性地作用于该酶，非布索坦减少了体内尿酸合成，从而降低尿酸浓度并有效治疗痛风疾病。

在过去30年中，别嘌呤醇是临床上唯一用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的“黄金”治疗方法广泛使用。与别嘌呤相比，非布索坦具有明显优势：

1. 别嘌呤醇仅对还原型XOR有抑制作用，而非布索坦对氧化型和还原型的XOR均有显著抑制作用，因此其降低尿酸的作用更强大、持久。
2. 由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免地影响其他涉及嘌呤及吡啶代谢的酶活性。因此，在治疗中需要重复大剂量给药以维持较高的药物水平，这可能导致严重甚至致命的不良反应。而非布索坦作为非嘌呤类XOR抑制剂，具有更好的安全性。

增加患痛风风险的药物

• 利尿剂：呋塞米（Furosemide）、氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）、美托拉宗（Metolazone）
• 水杨酸类：如阿司匹林（Aspirin）
• 烟酸
• 环孢菌素（Cyclosporine Neoral）
• 左旋多巴（Levodopa）

中间体

• 4-羟基硫代苯甲酰胺 CAS No.：25984-63-8 外观：浅绿色至类白色粉末
• 2-（4-羟苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯 CAS：161797-99-5 外观：黄色粉末
• 2-(3-醛基-4-羟苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯 CAS No.：161798-01-2 外观：淡黄色至黄色粉末
• 2-[3-醛基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯 CAS No.：161798-03-4 外观：淡黄色至类白色粉末
• 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯 CAS No.：160844-75-7 外观：类白色至白色粉末

临床应用

非布索坦（Febuxostat）是一种降低尿酸生成的药物，临床一般翻译为非布司他。该药能减少体内尿酸合成并改善痛风症状，在服用时需遵医嘱不可随意增减剂量。其主要用途包括：

• 治疗尿酸过高症（痛风）
• 作为一种黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤脱氢酶抑制剂

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  非布索坦 在 氯化亚砜 、 [Pd(IPr)(cin)Cl] 、 caesium carbonate 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 37.0h， 生成 (3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-((R)-6-methylheptan-2-yl)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl 3-(2-(3-cyano-4-isobutoxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carbonyl)-5-methylbenzoate
  参考文献：
  名称：

  通过Ir催化的CH硼化/ NC（O）活化，酰胺的选择性和发散性不同的酰胺和芳基交叉偶联。

  摘要：

  在这里，我们证明酰胺可以通过连续的Ir催化的C–H硼酸酯化/ N–C（O）活化而容易地与未活化的芳烃偶联。这种方法可通过空间控制的Ir催化的C–H硼化以及不同的酰基和脱羰基酰胺N–C（O）和C–C活化来轻松获得联芳基酮和联芳基。该方法转移了传统的酰化和芳基化区域选择性，使我们能够直接利用容易获得的芳烃和酰胺来产生有价值的酮和联芳基。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.0c02105
• 作为产物：
  描述：

  4-羟基硫代苯甲酰胺 在 盐酸羟胺 、 水 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 、 magnesium chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 1.17h， 生成 非布索坦
  参考文献：
  名称：

  Synthesis, Molecular Docking, DFT Study of Novel N-Benzyl-2-(3-cyano-4-isobutoxyphenyl)- 4-methylthiazole-5-carboxamide Derivatives and their Antibacterial Activity

  摘要：

  使用微波方法合成了一系列基于非布索他的新化学实体，并通过核磁共振、质谱和傅里叶变换红外光谱研究进行了表征。非布索他酰胺核取代化合物8c（-7.91kcal/mol）、8g（-7.94 kcal/mol）的分子对接显示出高结合能对抗ALK受体。通过B3LYP/6-31G方法计算了MEPs、HOMO、LUMO和HOMO-LUMO能隙的理论研究。在测试的化合物中，甲氧基取代化合物8g对金黄色葡萄球菌和枯草杆菌显示出最高的抗菌活性。

  DOI：

  10.14233/ajchem.2020.22390

文献信息

• Silver‐Enabled General Radical Difluoromethylation Reaction with TMSCF ₂ H
  作者：Jun Yang、Shengqing Zhu、Fang Wang、Feng‐Ling Qing、Lingling Chu

  DOI：10.1002/anie.202014587

  日期：2021.2.19

  A silver‐mediated oxidative difluoromethylation of styrenes and vinyl trifluoroborates with TMSCF2H is reported for the first time. This method enables direct and facile access to CF2H‐alkenes from abundant alkenes with excellent functional‐group compatibility. Moreover, this Ag/TMSCF2H protocol could further enable a series of radical difluoromethylation reactions of a wide array of substrates, offering

  首次报道了用TMSCF 2 H对苯乙烯和三氟硼酸乙烯基酯进行银介导的氧化二氟甲基化。这种方法可以从丰富的烯烃中直接和轻松地获得CF 2 H-烯烃，并且具有出色的官能团相容性。此外，该Ag / TMSCF 2 H方案可以进一步实现一系列底物的一系列自由基二氟甲基化反应，从而为构建多样化的C-CF 2 H键提供通用和互补的平台。
• Palladium-Catalyzed Regioselective B(3,4)–H Acyloxylation of <i>o</i>-Carboranes
  作者：Yatong Fu、Yu Li、Donghong Luo、Yibo Lu、Jiajun Huang、Ziyi Yang、Jian Lu、Yuan-Ye Jiang、Ju-You Lu

  DOI：10.1021/acs.inorgchem.1c02758

  日期：2022.1.17

  We disclose herein an efficient regioselective B(3,4)–H activation via a ligand strategy, affording B(3)-monoacyloxylated and B(3,4)-diacyloxylated o-carboranes. The identification of amino acid and phosphoric acid ligands is crucial for the success of B(3)-mono- and B(3,4)-diacyloxylation, respectively. This ligand approach is compatible with a broad range of carboxylic acids. The functionalization

  我们在此公开了一种通过配体策略有效的区域选择性 B(3,4)-H 活化，提供 B(3)-单酰氧基化和 B(3,4)-二酰氧基化邻碳硼烷。氨基酸和磷酸配体的鉴定对于 B(3)-单-和 B(3,4)-二酰氧基化的成功至关重要。这种配体方法与广泛的羧酸相容。证明了复杂药物分子的功能化。其他酰氧基来源，包括苯甲酸钠、苯甲酸酐和碘苯二乙酸酯，也是可以耐受的。
• Late-Stage Carbon Isotope Exchange of Aryl Nitriles through Ni-Catalyzed C–CN Bond Activation
  作者：Sean W. Reilly、Yu-hong Lam、Sumei Ren、Neil A. Strotman

  DOI：10.1021/jacs.1c01454

  日期：2021.3.31

  strategy employs labeled Zn(CN)2 to facilitate enrichment using the nonlabeled parent compound as the starting material, eliminating de novo synthesis for precursor development. A broad substrate scope encompassing multiple pharmaceuticals is disclosed, including the preparation of [14C] belzutifan to illustrate the exceptional functional group tolerance and utility of this labeling approach. Preliminary

  描述了使用 Ni 膦催化剂和 BPh 3与芳基、杂芳基和烯基腈进行13 CN 和14 CN 交换的简便一锅法。这种后期碳同位素交换 (CIE) 策略采用标记的 Zn(CN) 2来促进使用未标记的母体化合物作为起始材料的富集，从而消除了前体开发的从头合成。公开了涵盖多种药物的广泛底物范围，包括制备 [ 14 C] belzutifan 以说明这种标记方法的特殊官能团耐受性和实用性。初步实验和计算研究表明路易斯酸 BPh 3对氧化加成步骤并不重要，而是在促进 Ni 上的 CN 交换方面发挥作用。这种 CIE 方法显着减少了制备用于临床开发的14 C 标记示踪剂所涉及的合成步骤和放射性废物。
• Stereodivergent Alkyne Hydrofluorination Using Protic Tetrafluoroborates as Tunable Reagents
  作者：Rui Guo、Xiaotian Qi、Hengye Xiang、Paul Geaneotes、Ruihan Wang、Peng Liu、Yi‐Ming Wang

  DOI：10.1002/anie.202006278

  日期：2020.9.14

  available precursors remains a synthetic challenge. The metal‐free hydrofluorination of alkynes constitutes an attractive though elusive strategy for their preparation. Introduced here is an inexpensive and easily handled reagent that enables the development of simple and scalable protocols for the regioselective hydrofluorination of alkynes to access both the E and Z isomers of vinyl fluorides. These

  发现从容易获得的前体制备氟乙烯的安全、通用和实用的方法仍然是一个合成挑战。炔烃的无金属氢氟化是一种有吸引力但难以捉摸的制备策略。这里介绍的是一种廉价且易于处理的试剂，它能够开发简单且可扩展的方案，用于炔烃的区域选择性氢氟化，以获取 氟乙烯的E和Z异构体。这些反应条件适用于多种炔烃，包括几种高度官能化的药物衍生物。计算和实验机制研究支持通过乙烯基阳离子中间体形成 C-F 键，其中E- 和Z-氢氟化产物分别在动力学和热力学控制下形成。
• Catalytic oxidative conversion of aldehydes into nitriles using NH3·H2O/FeCl2/NaI/Na2S2O8: A practical approach to febuxostat
  作者：Han Chen、Sijia Sun、Haoying Xi、Kaifang Hu、Ning Zhang、Jingping Qu、Yuhan Zhou

  DOI：10.1016/j.tetlet.2019.04.043

  日期：2019.5

  A novel approach to convert aldehydes into nitriles using NH3·H2O/FeCl2/NaI/Na2S2O8 has been developed. Both alkyl and aryl nitriles were obtained in good to excellent yields. Electron-withdrawing and electron-donating groups, such as fluoro, chloro, bromo, nitro, ester, cyano, trifluoromethyl and alkoxy were tolerated. Notably, febuxostat and its intermediate, ethyl 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)

  开发了一种使用NH 3 ·H 2 O / FeCl 2 / NaI / Na 2 S 2 O 8将醛转化为腈的新方法。烷基和芳基腈均以良好至优异的收率获得。可以容忍吸电子和供电子基团，例如氟，氯，溴，硝基，酯，氰基，三氟甲基和烷氧基。值得注意的是，获得了非布索坦及其中间体2- [3-氰基-4-（2-甲基丙氧基）苯基] -4-甲基-5-噻唑羧酸乙酯。