2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯 | 161798-01-2

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯
• 中文别名: 2-(3-醛基-4-羟苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；非布索坦中间体3；非布索坦中间体三；2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯；2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻吩-5-羧酸乙酯；2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羟酸乙酯；2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯
• 英文名称: ethyl 2-(3-formyl-4-hydroxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylate
• 英文别名: 2-(3-formyl-4-hydroxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylic acid ethyl ester；2-(3-formyl-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid ethyl ester；ethyl 2-(3-formyl-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylate；Ethyl 2-(3-formyl-4-hydroxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylate
• CAS: 161798-01-2
• 化学式: C₁₄H₁₃NO₄S
• 分子量: 291.328
• InChiKey: NJRGQNNSIAFIJC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  116 °C
• 沸点：
  446.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.335
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  105
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  2934100090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  温度：2-8°C，保持在惰性气体氛围中。

制备方法与用途

用途

2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯是一种通过4-羟基苯-1-苯并硫酰亚胺与2-氯乙酰乙酸乙酯反应制备的产物，具有针对白色念珠菌的抗菌和抗真菌活性。

制备 步骤一：合成2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯盐酸盐（152A2-20）

在反应瓶中加入960g N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌均匀后，依次加入240g(1.965mol) 4-羟基苯甲醛和138g(1.986mol)盐酸羟胺。油浴加热升温至110～120℃，反应体系呈均一溶液，搅拌反应约6～7小时。

待反应结束后，将反应液冷却至10～20℃。在压力釜中加入320g(4.320mol)硫氢化钠一水合物，并将上述冷却后的反应液转移入压力釜中密封。搅拌过程中会放热，温度升至50～80℃，同时釜内压力增至3～5atm。保温70～80℃反应6～8小时。

反应完毕后，将反应液冷却至30～40℃，卸压并转移至其他反应瓶中。向其中加入约240～250g浓盐酸，在30～40℃下保温3～4小时，减压抽除低沸点物质。再往残留物中加960g无水乙醇，并控温不超过60℃，滴加325g(1.975mol) 152B2-00(2-氯乙酰乙酸乙酯)，升温至70～80℃回流反应约3～4小时。待反应完成后冷却至5～10℃保温1～2小时，过滤收集固体即为152A2-20粗品（含部分无机盐）。再将152A2-20分散于1500g水中，在20～30℃打浆约2小时。过滤，用无水乙醇淋洗，65～75℃鼓风烘干后，得到152A2-20干品约538g（理论量：589.1g，以4-羟基苯甲醛计）。收率：91.3%。

步骤二：合成2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯（152A3-00）

在反应瓶中加入2000g多聚磷酸(以磷酸计，浓度约为116%)和1000g浓磷酸(浓度约85%)。控温不超过80℃，保温70～80℃搅拌2小时。冷却至40～50℃后，依次加入360g(1.201mol) 152A2-20和220g(1.569mol)乌洛托品。将反应液加热至90～95℃保温3～5小时。

待反应完毕后，冷却至40～60℃，将其慢慢加入到6000g冰水混合物中淬灭。控制温度不超过40℃。淬灭完成后，在30～40℃下搅拌约3～4小时，冷却至20～25℃保温析晶1小时。过滤收集固体即为152A3-00粗品。将所得粗品溶于450g乙醇中，加热至60～70℃再冷却至0～10℃，保温析晶2～3小时。过滤用乙醇淋洗并收集固体，在65～80℃下烘干后得到152A3-00干品约263g（理论量：349.9g）。收率75.2%。

该化合物为非布索坦的中间体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯 在 sodium chlorite 、 ammonium acetate 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯
  参考文献：
  名称：

  醛到 N-氯醛亚胺的实际氧化转化

  摘要：

  已开发出一种从常用芳香醛制备 N-氯醛亚胺的新方法。该反应通过两个步骤有效进行：醛最初转化为亚胺，然后用 NaClO2 氯代取代得到 N-氯醛亚胺。这种简单的方案允许以中等至极好的收率制备各种芳香族 N-氯醛亚胺，而无需分离亚胺中间体。我们还发现 3-硝基苯甲醛和 4-氰基苯甲醛在标准条件下直接转化为相关的苯甲腈。

  DOI：

  10.3184/174751918x15403084696731
• 作为产物：
  描述：

  4-羟基硫代苯甲酰胺 在 三乙胺 、 magnesium chloride 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 0.42h， 生成 2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯
  参考文献：
  名称：

  Synthesis, Molecular Docking, DFT Study of Novel N-Benzyl-2-(3-cyano-4-isobutoxyphenyl)- 4-methylthiazole-5-carboxamide Derivatives and their Antibacterial Activity

  摘要：

  使用微波方法合成了一系列基于非布索他的新化学实体，并通过核磁共振、质谱和傅里叶变换红外光谱研究进行了表征。非布索他酰胺核取代化合物8c（-7.91kcal/mol）、8g（-7.94 kcal/mol）的分子对接显示出高结合能对抗ALK受体。通过B3LYP/6-31G方法计算了MEPs、HOMO、LUMO和HOMO-LUMO能隙的理论研究。在测试的化合物中，甲氧基取代化合物8g对金黄色葡萄球菌和枯草杆菌显示出最高的抗菌活性。

  DOI：

  10.14233/ajchem.2020.22390

文献信息

• Construction of Highly Functionalized Xanthones via Rh-Catalyzed Cascade C–H Activation/<i>O</i>-Annulation
  作者：Sagar D. Nale、Debabrata Maiti、Yong Rok Lee

  DOI：10.1021/acs.orglett.1c00391

  日期：2021.4.2

  facile and efficient strategy for obtaining functionalized and multihydroxylated xanthones via Rh catalysis under redox-neutral conditions is developed. Diverse salicylaldehydes bearing heterocycles, aromatics, and fused aromatics can be rapidly coupled with 1,4-benzoquinones or 1,4-hydroquinones to afford valuable xanthones via cascade C–H/O–H functionalization and annulation. This protocol provides a

  开发了一种在氧化还原中性条件下通过Rh催化获得官能化的和多羟基化的氧杂蒽的简便有效的策略。带有杂环，芳族化合物和稠合芳族化合物的不同水杨醛可以与1，4-苯醌或1,4-氢醌快速偶联，通过级联的C–H / O–H功能化和环化反应提供有价值的氧杂蒽。该协议提供了一种通过后期功能化获得生物活性物质的快速合成方法，并可以制备天然产物，例如次烯脂烯酮，普尼弗洛酮N和鸦胆素。
• PROCESS AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED 2-ARYLTHIAZOLE CARBOXYLIC ACIDS
  申请人：Mizhiritskii Michael

  公开号：US20140228417A1

  公开（公告）日：2014-08-14

  The present invention relates to processes and intermediates for the preparation of derivatives of 2-arylthiazole such as Febuxostat and its analogs. Febuxostat which is an inhibitor of xanthine oxidase, is used for the treatment of chronic hyperuricaemia in conditions in which urate deposition has occurred, such as gouty arthritis.

  本发明涉及用于制备2-芳基噻唑衍生物的过程和中间体，例如非布索他和其类似物。非布索他是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，用于治疗慢性高尿酸血症，如痛风性关节炎等病症中尿酸沉积已发生的情况。
• METHOD AND REAGENT FOR DEOXYFLUORINATION
  申请人：South Dakota Board of Regents

  公开号：US20210155561A1

  公开（公告）日：2021-05-27

  A safe, simple, and selective method and reagent for deoxyfluorination is disclosed. With the method and reagent disclosed herein, organic compounds such as carboxylic acids, carboxylates, carboxylic acid anhydrides, aldehydes, and alcohols can be fluorinated by using the most common nucleophilic fluorinating reagents and electron deficient fluoroarenes as mediators under mild conditions, giving corresponding fluoroorganic compounds in excellent yield with a wide range of functional group compatibility and easy product purification. For example, directly utilizing KF for deoxyfluorination of carboxylic acids provides the most economical and the safest pathway to access acyl fluorides, key intermediates for syntheses of peptide, amide, ester, and dry fluoride salts.

  揭示了一种安全、简单和选择性的脱氧氟化方法和试剂。利用本公开的方法和试剂，有机化合物如羧酸、羧酸盐、羧酸酐、醛和醇可以在温和条件下通过使用最常见的亲核氟化试剂和电子亏损的氟代芳烃作为介质进行氟化，产率极高地得到相应的氟有机化合物，具有广泛的官能团兼容性和易于产品纯化。例如，直接利用KF对羧酸进行脱氧氟化提供了最经济和最安全的途径，以获得酰氟，这是合成肽、酰胺、酯和干氟化盐的关键中间体。
• PROCESS TO PREPARE ETHYL 4-METHYL-2-(4-(2-METHYLPROPYLOXY)-3-CYANOPHENYL)-5-THIAZOLECARBOXYLATE
  申请人：Kompella Amala

  公开号：US20130172571A1

  公开（公告）日：2013-07-04

  Disclosed is a process for the preparation of Ethyl 4-methyl-2-(4-(2-methylpropyloxy)-3-cyanophenyl)-5-thiazolecarboxylate (I) the key intermediate for the preparation of [2-[3-cyano-4-(2-Methyl-propoxy)phenyl]-4-methyl-5-thiazole carboxylic acid (Febuxostat, I(A)) is approved under the trademark Uloric® by the US Food and Drug Administration for the treatment of hyperuricemia and gouty arthritis.

  揭示了一种用于制备乙酸4-甲基-2-(4-(2-甲基丙氧基)-3-氰基苯基)-5-噻唑羧酸乙酯(I)的过程，这是制备[2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸（非布索坦，I(A)）的关键中间体，已在美国食品药品监督管理局批准的商标Uloric®下用于治疗高尿酸血症和痛风性关节炎。
• Synthesis of the Major Metabolites of Febuxostat
  作者：Xiao Li、Rui Qiu、Wei Wan、Xu Cheng、Li Hai、Yong Wu

  DOI：10.2174/1570178612666150108000805

  日期：2015.3.3

  Total synthesis of three Febuxostat metabolites, named 67M-1, 67M-2, and 67M-4,is described in this article. Through condensation of the key intermediate compound A with different side chains, and then oxidation and hydrolysis, we obtained three target compounds with an overall yield of 19.5%-28.0%.

  本文报道了三种别嘌呤醇代谢物67M-1、67M-2和67M-4的全合成。通过关键中间体A与不同侧链的缩合反应，随后进行氧化和水解，我们获得了三种目标化合物，总产率为19.5%-28.0%。