蛋白酶体抑制剂 | 133407-82-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酶体(Proteases)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 蛋白酶体抑制剂
• 中文别名: MG132,蛋白酶体抑制剂
• 英文名称: N-(benzyloxycarbonyl)-leucinylleucinylleucinal
• 英文别名: MG 132；Z-Leu-Leu-Leu-al；carbobenzoxy-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal；benzyl N-[(2S)-4-methyl-1-[[(2S)-4-methyl-1-[[(2S)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]carbamate；Z-Leu-Leu-Leu-CHO；benzyl (S)-4-methyl-1-((S)-4-methyl-1-((S)-4-methyl-1-oxopentan-2-ylamino)-1-oxopentan-2-ylamino)-1-oxopentan-2-ylcarbamate；carbobenzoxyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal；N-benzoyloxycarbonyl (Z)-Leu-Leu-leucinal；N-benzoyloxycarbonyl-Leu-Leu-leucinal；carbobenzoxy-Leu-Leu-leucinal；N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-leucyl-N-[(1S)-1-formyl-3-methylbutyl]-L-leucinamide；benzyloxycarbonylleucyl-leucyl-leucine aldehyde；Cbz-Leu-Leu-Leu-al；HY-13259；M-7449；Z-Leu-Leu-leucinal
• CAS: 133407-82-6
• 化学式: C₂₆H₄₁N₃O₅
• 分子量: 475.629
• InChiKey: TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N

物化性质

• 熔点：
  80-84℃ (DEC.)
• 比旋光度：
  -61～-67°
• 沸点：
  682.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.073
• 闪点：
  366℃
• 溶解度：
  甲醇：1 mg/mL
• 稳定性/保质期：
  如果按照规格使用和储存，则不会发生分解，也未有已知的危险反应。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  114
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29242990
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  密封，在-20°C下保存

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Z-Leu-Leu-Leu-al
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
MG132
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
根据全球协调系统(GHS)的规定，不是危险物质或混合物。
当心 - 物质尚未完全测试。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: MG132
别名
: C26H41N3O5
分子式
: 475.62 g/mol
分子量
无

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。
6.2 环境保护措施
不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： -20 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
常规的工业卫生操作。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所选择身体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 薄膜
颜色: 白色
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

概述

<p>MG132是一种常用于研究的蛋白酶体抑制剂，具有抗肿瘤和免疫调节等作用。本文总结了MG132在细胞和动物模型中的应用及其生物学效应。</p>

<b>细胞实验</b>

<p><strong>C6胶质瘤细胞：</strong></p>

<table>
    <tr>
        <th>浓度(μM)</th>
        <th>孵育时间(h)</th>
        <th>结果</th>
    </tr>
    <tr>
        <td>10, 20, 30, 40</td>
        <td>24</td>
        <td>显著抑制C6胶质瘤细胞的存活，IC<sub>50</sub>为18.5 μM。</td>
    </tr>
</table>

<p><strong>A549细胞：</strong></p>

<table>
    <tr>
        <th>浓度(μM)</th>
        <th>孵育时间(h)</th>
        <th>结果</th>
    </tr>
    <tr>
        <td>10</td>
        <td>1</td>
        <td>逆转TNF-α引起的IκB降解，NF-κB激活。</td>
    </tr>
</table>

<b>动物实验</b>

<p><strong>EC9706细胞异种移植模型：</strong></p>

<table>
    <tr>
        <th>动物模型</th>
        <th>剂量(mg/kg)</th>
        <th>给药方式</th>
        <th>结果</th>
    </tr>
    <tr>
        <td>5-6周龄雌性裸鼠（EC9706异种移植）</td>
        <td>10</td>
        <td>I.p.，每日给药25天，始于细胞注射后5天</td>
        <td>显著抑制肿瘤生长，未引起小鼠毒性。</td>
    </tr>
</table>

<p><strong>HeLa细胞异种移植模型：</strong></p>

<table>
    <tr>
        <th>动物模型</th>
        <th>剂量(mg/kg)</th>
        <th>给药方式</th>
        <th>结果</th>
    </tr>
    <tr>
        <td>5周龄雌性C.B-17/lcr-scid/scidJcl鼠（携带HeLa细胞）</td>
        <td>1</td>
        <td>I.v.，每周两次共4周</td>
        <td>HeLa肿瘤的抑制率高达49%。</td>
    </tr>
</table>

<p><strong>Muscle表达：</strong></p>

<table>
    <tr>
        <th>动物模型</th>
        <th>剂量(μg/kg/24小时)</th>
        <th>给药方式</th>
        <th>结果</th>
    </tr>
    <tr>
        <td>6月龄雄性C57BL/10ScSn DMD mdx鼠</td>
        <td>1-10</td>
        <td>皮下植入渗透泵，持续8天</td>
        <td>显著提高骨骼肌中β- dystroglycan, α-dystroglycan, α-sarcoglycan 和 dystrophin的表达水平。</td>
    </tr>
</table>

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  蛋白酶体抑制剂 在 异丙基氯化镁 、 溶剂黄146 、 二甲基亚砜 、 2-碘酰基苯甲酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 40.0h， 生成 benzyl (S)-4-methyl-1-{(S)-4-methyl-1-[(S)-3-methyl-1-(quinoxalin-2-yl)butylamino]-1-oxopentan-2-ylamino}-1-oxopentan-2-ylcarbamate
  参考文献：
  名称：

  使用碘仿、邻碘苯甲酸和二甲基亚砜将醛氧化同系为 α-酮醛

  摘要：

  报道了一种以芳基醛为原料制备 α-酮醛的有效三步合成路线。醛用 iPrMgCl 和碘仿处理得到 β-二碘醇，然后在室温下用邻碘苯甲酸氧化成相应的 β-二碘酮。β-二碘酮与 α-酮醛的后续反应发生在二甲亚砜的氧转移下。这些敏感产物与邻苯二胺原位环化形成稳定的单取代喹喔啉，可轻松表征和分离。

  DOI：

  10.1002/ejoc.201101835
• 作为产物：
  描述：

  N-叔丁氧羰基-L-亮氨醇 在 草酰氯 、 1-羟基苯并三唑 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 2-碘酰基苯甲酸 作用下， 以 四氯化碳 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 蛋白酶体抑制剂
  参考文献：
  名称：

  一种蛋白酶体抑制剂在抑制新型冠状病毒中的应用

  摘要：

  本发明提供了一种蛋白酶体抑制剂在抑制新型冠状病毒，或在制备新型冠状病毒抑制剂中的应用，所述蛋白酶体抑制剂具有式(Ⅰ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、前药。本发明将上述蛋白酶体抑制剂用于新型冠状病毒的抑制，获得了良好的抑制活性，为新型冠状病毒引起的肺炎等疾病提供了新的治疗思路。

  公开号：

  CN112972648A

文献信息

• Cell‐Based Optimization of Covalent Reversible Ketoamide Inhibitors Bridging the Unprimed to the Primed Site of the Proteasome β5 Subunit
  作者：Daniel Stubba、Dennis Bensinger、Janika Steinbacher、Lilia Proskurjakov、Álvaro Salcedo Gómez、Uwe Schmidt、Stefan Roth、Katja Schmitz、Boris Schmidt

  DOI：10.1002/cmdc.201900472

  日期：2019.12.4

  boronates, optimization of novel covalent-reversibly binding warheads remains largely unattended. We previously reported α-ketoamides to be a promising reversible lead motif, yet the cytotoxic activity required further optimization. This work focuses on the lead optimization of phenoxy-substituted α-ketoamides combining the structure-activity relationships from the primed and the non-primed site of the

  泛素-蛋白酶体系统（UPS）是已批准的治疗特定血液系统恶性肿瘤药物的既定治疗靶标。虽然针对UPS的药物发现侧重于不可逆结合的环氧酮和缓慢可逆结合的硼酸酯，但新型共价可逆结合弹头的优化在很大程度上无人值守。我们之前曾报道过α-酮酰胺是一种有前途的可逆铅基序，但其细胞毒性活性需要进一步优化。这项工作着眼于苯氧基取代的α-酮酰胺的前导优化，结合了蛋白酶体β5亚基的引发和未引发位点之间的结构-活性关系。我们的优化策略伴随着分子建模，表明P1'被占领 通过3-苯氧基团增加白血病细胞系中β5的抑制作用和细胞毒活性。进一步分析关键化合物的时间依赖性抑制细胞底物转化。此外，与硼替佐米相反，α-酮酰胺前导结构27不会影响Danio rerio胚胎的逃避反应行为，这表明靶标特异性增加。
• A new class of α-ketoamide derivatives with potent anticancer and anti-SARS-CoV-2 activities
  作者：Juan Wang、Boqiang Liang、Yiling Chen、Jasper Fuk-Woo Chan、Shuofeng Yuan、Hui Ye、Linlin Nie、Jiao Zhou、Yi Wu、Meixian Wu、Lina S. Huang、Jing An、Arieh Warshel、Kwok-Yung Yuen、Aaron Ciechanover、Ziwei Huang、Yan Xu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113267

  日期：2021.4

  cap moiety, P1, P2 and P3 side chain positions were explored. Many derivatives displayed highly potent biological activities in proteasome inhibition and anticancer activity against a panel of six cancer cell lines, which were further rationalized by molecular modeling analyses. Furthermore, a representative α-ketoamide derivative was tested and found to be active in inhibiting the cellular infection

  蛋白酶体抑制剂已被广泛研究用于治疗人类疾病，如血液系统恶性肿瘤、自身免疫性疾病和病毒感染。文献中报道的许多蛋白酶体抑制剂靶向蛋白酶体底物结合口袋的非引发位点。在这项研究中，我们设计、合成并表征了一系列针对蛋白酶体的引发和非引发位点的新型 α-酮基苯酰胺衍生物。在这些衍生物中，在靶向引物位点的头部引入了不同的取代苯基，以研究它们的结构-活性关系并优化 α-酮基苯酰胺的效力。此外，探索了帽部分、P1、P2 和 P3 侧链位置修饰的生物学效应。许多衍生物在蛋白酶体抑制和针对一组六种癌细胞系的抗癌活性方面显示出高效的生物活性，这些通过分子建模分析进一步合理化。此外，对一种代表性的 α-酮酰胺衍生物进行了测试，发现其在抑制导致 COVID-19 大流行的 SARS-CoV-2 细胞感染方面具有活性。这些结果表明，这一类新的 α-酮酰胺衍生物是有效的抗癌剂，并提供了其中一种抗 SARS-CoV-2 作用的实验证据，从而为开发针对
• Systematic Comparison of Peptidic Proteasome Inhibitors Highlights the α-Ketoamide Electrophile as an Auspicious Reversible Lead Motif
  作者：Martin L. Stein、Haissi Cui、Philipp Beck、Christian Dubiella、Constantin Voss、Achim Krüger、Boris Schmidt、Michael Groll

  DOI：10.1002/anie.201308984

  日期：2014.2.3

  warheads. In this study, we have carried out a systematic investigation of described electrophiles by a combination of in vitro, in vivo, and structural methods in order to disclose the implications of altered functionality and chemical reactivity. Thereby, we were able to introduce and characterize the class of α‐ketoamides as the most potent reversible inhibitors with possible applications for the therapy

  遍在蛋白-蛋白酶体系统（UPS）已被学术界和制药业成功地靶向用于肿瘤学和免疫学领域。典型的蛋白酶体抑制剂基于肽骨架，该肽骨架具有亲电的C末端，通过它们可与活性蛋白水解位点发生反应。尽管肽部分在亚基选择性方面引起了广泛关注，但化合物的靶标特异性和生物稳定性在很大程度上由反应性战斗部决定。在这项研究中，我们已经通过结合体外，体内和结构方法对亲电子试剂进行了系统的研究，以揭示功能和化学反应性改变的含义。从而，
• α-Keto Phenylamides as P1′-Extended Proteasome Inhibitors
  作者：Constantin Voss、Christoph Scholz、Sabine Knorr、Philipp Beck、Martin L. Stein、Andrea Zall、Ulrike Kuckelkorn、Peter-Michael Kloetzel、Michael Groll、Kay Hamacher、Boris Schmidt

  DOI：10.1002/cmdc.201402244

  日期：2014.11

  targets both the primed and non‐primed sites of the proteasome’s substrate binding channel as a special criterion for selectivity. The improved inhibition potency and selectivity of this new α‐keto phenylamide makes it a promising candidate for targeting a wider range of tumor subtypes than commercially available proteasome inhibitors and presents a new candidate for future studies.

  蛋白酶体抑制剂设计的主要挑战在于实现对靶标的高选择性和针对靶标的活性，这需要与活性位点进行特异性相互作用。新配体的目标是克服脱靶有关的副作用，例如外周神经病变，这是在与FDA批准的蛋白酶体抑制剂硼替佐米（治疗的癌症患者中经常观察到1）或卡非佐米（2）。最近对亲电子基团的系统比较发现，α-酮酰胺类药物有望用于下一代药物开发。在晶体学知识的基础上，我们能够建立一个结构-活性关系（SAR）使用电子参数进行合理的配体设计为基础的方法（哈米特σ）和计算机模拟分子模型。这导致三肽α-酮基苯酰胺BSc4999 [（S）-3-（苄氧羰基-（S）-亮氨酰-（S）-亮氨酰氨基）-5-甲基-2-氧代N-（2,4-二甲基苯基）己酰胺，6 a ]，强效（IC 50 = 38 n M），可渗透细胞且缓慢可逆的共价抑制剂，它以蛋白酶体底物结合通道的引发和非引发位点为目标，作为选择性的特殊标准。这种新型的α-酮基苯酰胺具
• Synthesis and SAR Study of Novel Peptide Aldehydes as Inhibitors of 20S Proteasome
  作者：Yuheng Ma、Bo Xu、Yuan Fang、Zhenjun Yang、Jingrong Cui、Liangren Zhang、Lihe Zhang

  DOI：10.3390/molecules16097551

  日期：——

  (1) and 20S proteasomes, a new series of peptide aldehyde derivatives were designed and synthesized. Their ability to inhibit 20S proteasome was assayed. Among them, Cbz-Glu(OtBu)-Phe-Leucinal (3c), Cbz-Glu(OtBu)-Leu-Leucinal (3d), and Boc-Ser(OBzl)-Leu-Leucinal (3o) exhibited the most activity, which represented an order of magnitude enhancement compared with MG132 (2). The covalent docking protocol

  在分析MG101(1)和20S蛋白酶体晶体结构的基础上，设计合成了一系列新的肽醛衍生物。测定了它们抑制 20S 蛋白酶体的能力。其中，Cbz-Glu(OtBu)-Phe-Leucinal (3c)、Cbz-Glu(OtBu)-Leu-Leucinal (3d) 和 Boc-Ser(OBzl)-Leu-Leucinal (3o) 的活性最强，与 MG132 (2) 相比，这代表了一个数量级的增强。共价对接协议用于探索结合模式。讨论了肽醛抑制剂的构效关系。