((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl)amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)carbamic acid benzyl ester | 1211877-22-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: ((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl)amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)carbamic acid benzyl ester
• 英文别名: benzyl ((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl)amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)carbamate；Z-Leu-Leu-Leucinol；Cbz-Leu-Leu-Leu-ol；N-[(Benzyloxy)carbonyl]-L-Leucyl-N-[(2s)-1-Hydroxy-4-Methylpentan-2-Yl]-L-Leucinamide；benzyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate
• CAS: 1211877-22-3
• 化学式: C₂₆H₄₃N₃O₅
• 分子量: 477.645
• InChiKey: WUJQMWDTZKIKQZ-VABKMULXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  117
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl)amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)carbamic acid benzyl ester 在 异丙基氯化镁 、 2-碘酰基苯甲酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 21.25h， 生成 benzyl (2S)-1-{(2S)-1-[(3S)-2-hydroxy-1,1-diiodo-5-methylhexan-3-ylamino]-4-methyl-1-oxopentan-2-ylamino}-4-methyl-1-oxopentan-2-ylcarbamate
  参考文献：
  名称：

  肽类蛋白酶体抑制剂的系统比较突出显示了α-酮酰胺亲电试剂是一种可逆的可逆铅基序。

  摘要：

  遍在蛋白-蛋白酶体系统（UPS）已被学术界和制药业成功地靶向用于肿瘤学和免疫学领域。典型的蛋白酶体抑制剂基于肽骨架，该肽骨架具有亲电的C末端，通过它们可与活性蛋白水解位点发生反应。尽管肽部分在亚基选择性方面引起了广泛关注，但化合物的靶标特异性和生物稳定性在很大程度上由反应性战斗部决定。在这项研究中，我们已经通过结合体外，体内和结构方法对亲电子试剂进行了系统的研究，以揭示功能和化学反应性改变的含义。从而，

  DOI：

  10.1002/anie.201308984
• 作为产物：
  描述：

  N-叔丁氧羰基-L-亮氨醇 在 草酰氯 、 1-羟基苯并三唑 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 四氯化碳 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 ((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl)amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)carbamic acid benzyl ester
  参考文献：
  名称：

  一种蛋白酶体抑制剂在抑制新型冠状病毒中的应用

  摘要：

  本发明提供了一种蛋白酶体抑制剂在抑制新型冠状病毒，或在制备新型冠状病毒抑制剂中的应用，所述蛋白酶体抑制剂具有式(Ⅰ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、前药。本发明将上述蛋白酶体抑制剂用于新型冠状病毒的抑制，获得了良好的抑制活性，为新型冠状病毒引起的肺炎等疾病提供了新的治疗思路。

  公开号：

  CN112972648A

文献信息

• Cell‐Based Optimization of Covalent Reversible Ketoamide Inhibitors Bridging the Unprimed to the Primed Site of the Proteasome β5 Subunit
  作者：Daniel Stubba、Dennis Bensinger、Janika Steinbacher、Lilia Proskurjakov、Álvaro Salcedo Gómez、Uwe Schmidt、Stefan Roth、Katja Schmitz、Boris Schmidt

  DOI：10.1002/cmdc.201900472

  日期：2019.12.4

  boronates, optimization of novel covalent-reversibly binding warheads remains largely unattended. We previously reported α-ketoamides to be a promising reversible lead motif, yet the cytotoxic activity required further optimization. This work focuses on the lead optimization of phenoxy-substituted α-ketoamides combining the structure-activity relationships from the primed and the non-primed site of the

  泛素-蛋白酶体系统（UPS）是已批准的治疗特定血液系统恶性肿瘤药物的既定治疗靶标。虽然针对UPS的药物发现侧重于不可逆结合的环氧酮和缓慢可逆结合的硼酸酯，但新型共价可逆结合弹头的优化在很大程度上无人值守。我们之前曾报道过α-酮酰胺是一种有前途的可逆铅基序，但其细胞毒性活性需要进一步优化。这项工作着眼于苯氧基取代的α-酮酰胺的前导优化，结合了蛋白酶体β5亚基的引发和未引发位点之间的结构-活性关系。我们的优化策略伴随着分子建模，表明P1'被占领 通过3-苯氧基团增加白血病细胞系中β5的抑制作用和细胞毒活性。进一步分析关键化合物的时间依赖性抑制细胞底物转化。此外，与硼替佐米相反，α-酮酰胺前导结构27不会影响Danio rerio胚胎的逃避反应行为，这表明靶标特异性增加。
• A new class of α-ketoamide derivatives with potent anticancer and anti-SARS-CoV-2 activities
  作者：Juan Wang、Boqiang Liang、Yiling Chen、Jasper Fuk-Woo Chan、Shuofeng Yuan、Hui Ye、Linlin Nie、Jiao Zhou、Yi Wu、Meixian Wu、Lina S. Huang、Jing An、Arieh Warshel、Kwok-Yung Yuen、Aaron Ciechanover、Ziwei Huang、Yan Xu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113267

  日期：2021.4

  cap moiety, P1, P2 and P3 side chain positions were explored. Many derivatives displayed highly potent biological activities in proteasome inhibition and anticancer activity against a panel of six cancer cell lines, which were further rationalized by molecular modeling analyses. Furthermore, a representative α-ketoamide derivative was tested and found to be active in inhibiting the cellular infection

  蛋白酶体抑制剂已被广泛研究用于治疗人类疾病，如血液系统恶性肿瘤、自身免疫性疾病和病毒感染。文献中报道的许多蛋白酶体抑制剂靶向蛋白酶体底物结合口袋的非引发位点。在这项研究中，我们设计、合成并表征了一系列针对蛋白酶体的引发和非引发位点的新型 α-酮基苯酰胺衍生物。在这些衍生物中，在靶向引物位点的头部引入了不同的取代苯基，以研究它们的结构-活性关系并优化 α-酮基苯酰胺的效力。此外，探索了帽部分、P1、P2 和 P3 侧链位置修饰的生物学效应。许多衍生物在蛋白酶体抑制和针对一组六种癌细胞系的抗癌活性方面显示出高效的生物活性，这些通过分子建模分析进一步合理化。此外，对一种代表性的 α-酮酰胺衍生物进行了测试，发现其在抑制导致 COVID-19 大流行的 SARS-CoV-2 细胞感染方面具有活性。这些结果表明，这一类新的 α-酮酰胺衍生物是有效的抗癌剂，并提供了其中一种抗 SARS-CoV-2 作用的实验证据，从而为开发针对
• α-Keto Phenylamides as P1′-Extended Proteasome Inhibitors
  作者：Constantin Voss、Christoph Scholz、Sabine Knorr、Philipp Beck、Martin L. Stein、Andrea Zall、Ulrike Kuckelkorn、Peter-Michael Kloetzel、Michael Groll、Kay Hamacher、Boris Schmidt

  DOI：10.1002/cmdc.201402244

  日期：2014.11

  targets both the primed and non‐primed sites of the proteasome’s substrate binding channel as a special criterion for selectivity. The improved inhibition potency and selectivity of this new α‐keto phenylamide makes it a promising candidate for targeting a wider range of tumor subtypes than commercially available proteasome inhibitors and presents a new candidate for future studies.

  蛋白酶体抑制剂设计的主要挑战在于实现对靶标的高选择性和针对靶标的活性，这需要与活性位点进行特异性相互作用。新配体的目标是克服脱靶有关的副作用，例如外周神经病变，这是在与FDA批准的蛋白酶体抑制剂硼替佐米（治疗的癌症患者中经常观察到1）或卡非佐米（2）。最近对亲电子基团的系统比较发现，α-酮酰胺类药物有望用于下一代药物开发。在晶体学知识的基础上，我们能够建立一个结构-活性关系（SAR）使用电子参数进行合理的配体设计为基础的方法（哈米特σ）和计算机模拟分子模型。这导致三肽α-酮基苯酰胺BSc4999 [（S）-3-（苄氧羰基-（S）-亮氨酰-（S）-亮氨酰氨基）-5-甲基-2-氧代N-（2,4-二甲基苯基）己酰胺，6 a ]，强效（IC 50 = 38 n M），可渗透细胞且缓慢可逆的共价抑制剂，它以蛋白酶体底物结合通道的引发和非引发位点为目标，作为选择性的特殊标准。这种新型的α-酮基苯酰胺具
• Synthesis and SAR Study of Novel Peptide Aldehydes as Inhibitors of 20S Proteasome
  作者：Yuheng Ma、Bo Xu、Yuan Fang、Zhenjun Yang、Jingrong Cui、Liangren Zhang、Lihe Zhang

  DOI：10.3390/molecules16097551

  日期：——

  (1) and 20S proteasomes, a new series of peptide aldehyde derivatives were designed and synthesized. Their ability to inhibit 20S proteasome was assayed. Among them, Cbz-Glu(OtBu)-Phe-Leucinal (3c), Cbz-Glu(OtBu)-Leu-Leucinal (3d), and Boc-Ser(OBzl)-Leu-Leucinal (3o) exhibited the most activity, which represented an order of magnitude enhancement compared with MG132 (2). The covalent docking protocol

  在分析MG101(1)和20S蛋白酶体晶体结构的基础上，设计合成了一系列新的肽醛衍生物。测定了它们抑制 20S 蛋白酶体的能力。其中，Cbz-Glu(OtBu)-Phe-Leucinal (3c)、Cbz-Glu(OtBu)-Leu-Leucinal (3d) 和 Boc-Ser(OBzl)-Leu-Leucinal (3o) 的活性最强，与 MG132 (2) 相比，这代表了一个数量级的增强。共价对接协议用于探索结合模式。讨论了肽醛抑制剂的构效关系。
• Studies of the Synthesis of All Stereoisomers of MG-132 Proteasome Inhibitors in the Tumor Targeting Approach
  作者：Michał Mroczkiewicz、Katarzyna Winkler、Dominika Nowis、Grzegorz Placha、Jakub Golab、Ryszard Ostaszewski

  DOI：10.1021/jm901619n

  日期：2010.2.25

  enhances cytostatic/cytotoxic effects of chemo- and radiotherapy. Because of a troublesome synthesis of tripeptides with a non-natural configuration and modified side chains of amino acids, only two stereoisomers of MG-132 have been reported. Here, we propose a new approach to the synthesis of tripeptide aldehydes based on the Ugi reaction. Chiral, enantiomerically stable 2-isocyano-4-methylpentyl acetates

  MG-132是三肽醛（Z- 1-亮氨酸-1-亮氨酸-1-亮氨酸-H，2）蛋白酶体抑制剂，具有抗肿瘤活性并增强化学疗法和放射疗法的细胞生长抑制作用/细胞毒性作用。由于具有非天然构型和氨基酸修饰的侧链的三肽合成麻烦，因此仅报道了MG-132的两种立体异构体。在这里，我们提出了一种基于Ugi反应合成三肽醛的新方法。手性，对映体稳定的乙酸2-异氰基-4-甲基戊酯被用作Ugi反应的底物，导致三肽骨架的形成。所得产物的进一步官能化导致三肽醛的合成。合成了MG-132的所有立体异构体，并研究了它们作为胰凝乳蛋白酶样，胰蛋白酶样和肽基谷氨酰胺肽水解蛋白酶活性的潜在抑制剂。S，R，S）-（-）- 2立体异构体是比MG-132更有效的蛋白酶体抑制剂。