蛋白酶体(Proteases)

蛋白酶体（Proteases）是蛋白质合成过程中错误折叠的蛋白及其他蛋白质的主要降解途径，存在于所有真核细胞、古细菌和一些细菌中。这是一种具有多重催化活性的蛋白酶，由多个催化和调节蛋白组成，拥有三到四个不同的肽酶活性，包括类胰蛋白酶、类胰凝乳蛋白酶以及肽基天冬氨酸多肽水解活性。根据沉降系数的不同，可将蛋白酶体分为两种类型：26S蛋白酶体的相对分子质量约为2000 kDa，并依赖ATP；而20S蛋白酶体的相对分子质量约为750 kDa，不依赖ATP。大多数蛋白质在被蛋白酶体降解之前需要泛素化处理。

26S蛋白酶体是一个约2 MDa的多亚基蛋白酶，能够降解细胞质、内质网和核蛋白中的大部分蛋白质。最清楚的靶蛋白降解机制是通过结合泛素而实现的，泛素是一种8 kDa的小蛋白。26S蛋白酶体由20S的核心蛋白与19S的调节复合物组成。19S伴侣蛋白负责将泛素标记的蛋白质底物展开，并送入20S柱状核心中，在该核心内存在三对具有蛋白水解活性的位点，分别对应糜蛋白酶、胰蛋白酶和半胱氨酸天冬酶的裂解特性。研究表明，通过分析酵母突变体，这三对位点在正常生长过程中发挥着重要作用，其中糜蛋白酶样活性位点最为关键。

蛋白酶体抑制剂已被广泛应用于治疗疾病如癌症，并在实验室研究中发挥了重要作用。一种被FDA批准用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤治疗的药物是MG-341。此外，一些其他类型的蛋白酶抑制剂也已开发为药物或正在进行临床试验与测试阶段，其中包括双硫仑、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、Salinosporamide A、Carfilzomib、ONX0912、CEP-18770以及MLN9708。MG132（苄氧羰基-L-亮氨酰-L-亮氨酰-L-甲硫氨酸醛）是一种肽醛化合物，能够抑制包括丝氨酸蛋白酶和钙蛋白酶在内的不同类型的蛋白酶活性。这种物质及其类似物能够有效抑制蛋白酶体中多个肽酶的活性，并阻止钙蛋白酶的功能。