克罗拉滨 | 123318-82-1

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 抗代谢类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘌呤核苷
• 中文名称: 克罗拉滨
• 中文别名: 氯法拉滨；2-氯-9-(2-去氧-2-氟-bata-D-阿拉伯呋喃)-9H-嘌呤-6-胺；2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿拉伯糖基)腺嘌呤；克罗拉宾；克罗他滨；氯伐他滨；氯法拉宾；2-氯-9-(2-去氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃)-9H-嘌呤-6-胺
• 英文名称: clofarabine
• 英文别名: (2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol
• CAS: 123318-82-1
• 化学式: C₁₀H₁₁ClFN₅O₃
• mdl: MFCD00871077
• 分子量: 303.68
• InChiKey: WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N

物化性质

• 熔点：
  228-2310C
• 沸点：
  550.0±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.4804 (estimate)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>10mg/mL
• 最大波长(λmax)：
  263nm(EtOH)(lit.)
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

Clofarabine 依次通过脱氧胞苷激酶和单磷酸和双磷酸激酶在细胞内代谢为其5'-单磷酸代谢物，再进一步代谢为活性5'-三磷酸代谢物。Clofarabine 对激活磷酸化酶——脱氧胞苷激酶具有高亲和力，等于或大于其天然底物脱氧胞苷。

Clofarabine is sequentially metabolized intracellularly to the 5’-monophosphate metabolite by deoxycytidine kinase and mono- and di-phosphokinases to the active 5’-triphosphate metabolite. Clofarabine has high affinity for the activating phosphorylating enzyme, deoxycytidine kinase, equal to or greater than that of the natural substrate, deoxycytidine.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在临床试验中，高达75%的使用氯法拉滨单药治疗难治性或复发性急性白血病的患者出现了血清酶升高。这些升高通常在开始治疗后的5到10天内出现，通常是短暂的且无症状的。这些升高很少需要调整剂量或延迟治疗。据报道，氯法拉滨引起的临床明显肝损伤的情况确实发生过，但详细信息很少，且大多数患者还接受了其他癌症化疗药物。已经发表了一例报告，一名患有ALL的儿童在接受氯法拉滨治疗时出现了毒性表皮坏死和暴发性肝衰竭。在高剂量下，氯法拉滨与血清酶升高和剂量限制性高胆红素血症的非常高的发生率有关。还报道过毛细血管渗漏综合征和可能的窦状隙阻塞综合征的实例。

In clinical trials, serum enzymes elevations occurred in up to 75% of patients treated with clofarabine as monotherapy for refractory or relapsed acute leukemia. These elevations usually arose within 5 to 10 days of starting therapy and were generally transient and asymptomatic. The elevations rarely required dose adjustment or delay in therapy. Cases of clinically apparent liver injury due to clofarabine have been reported to occur, but few details were available and most patients were receiving other cancer chemotherapeutic agents. A single case report of toxic epidermal necrosis and fulminant hepatic failure in a child with ALL receiving clofarabine has been published. In high doses, clofarabine has been associated with very high rates of serum enzyme elevations and hyperbilirubinemia that are dose limiting. Instances of capillary leak syndrome and possibly sinusoidal obstruction syndrome have also been reported.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：克洛法宾

Compound:clofarabine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：模糊的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 消除途径

根据儿科研究中的24小时尿液收集，49-60%的剂量以未改变的形式在尿液中排出。

Based on 24-hour urine collections in the pediatric studies, 49 - 60% of the dose is excreted in the urine unchanged.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

172升/平方米

172 L/m2

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

28.8 升/小时/平方米 [儿童患者（2至19岁）患有复发性或难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）或急性髓细胞白血病（AML），接受52毫克/平方米剂量的治疗]

28.8 L/h/m2 [Pediatric patients (2 - 19 years old) with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia (ALL) or acute myelogenous leukemia (AML) receiving 52 mg/m2 dose]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险等级：
  6.1
• 危险品标志：
  Xi,C
• 安全说明：
  S26,S36,S45
• 危险类别码：
  R20/21/22,R36/37/38,R25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29349990
• 危险品运输编号：
  UN 2735 8/PG 3
• RTECS号：
  DP5550000
• 危险类别：
  8
• 包装等级：
  III
• 危险标志：
  GHS06
• 危险性描述：
  H300
• 危险性防范说明：
  P264,P301 + P310
• 储存条件：
  库房应保持低温、通风和干燥。

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Clofarabine
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
(2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol, 2-chloro-2'-arabino-
fluoro-2'-deoxyadenOSine
Clolar
Evoltra
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性毒性, 经口 (类别 2)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 危险
危险申明
H300 吞咽致命。
警告申明
预防
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
响应
P301 + P310 如果吞下去了: 立即呼救解毒中心或医生。
P321 具体治疗(见本标签上提供的急救指导)。
P330 漱口。
储存
P405 存放处须加锁。
处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: (2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-4-fluoro-2-
别名
(hydroxymethyl)oxolan-3-ol, 2-chloro-2'-arabino-fluoro-2'-deoxyadenOSine
Clolar
Evoltra
: C10H11ClFN5O3
分子式
: 303.68 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Clofarabine
-
化学文摘登记号(CAS 123318-82-1
No.)

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 立即将患者送往医院。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
中枢神经系统抑制, 消化系统失调, 麻醉, 损害眼睛, 可能发生对肝的伤害。, 对心脏有害,
可能发生对肾的伤害。, 可能引起惊厥。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 氯化氢气体, 氟化氢
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
戴呼吸罩。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 人员疏散到安全区域。
避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
如能确保安全，可采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 避免形成粉尘和气溶胶。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
避免与皮肤、眼睛和衣服接触。 休息前和操作本品后立即洗手。
个体防护设备
眼/面保护
面罩與安全眼鏡请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能微粒防毒面具N100型（US
）或P3型（EN
143）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防毒
面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 粉末, 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
辛醇--水的分配系数的对数值: 0.048
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
长期或反复接触导致个别人过敏反应
长期或反复接触导致个别人过敏反应
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 吞咽可能致死。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
中枢神经系统抑制, 消化系统失调, 麻醉, 损害眼睛, 可能发生对肝的伤害。, 对心脏有害,
可能发生对肾的伤害。, 可能引起惊厥。
附加说明
化学物质毒性作用登记: UD7473000

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: 2811 国际海运危规: 2811 国际空运危规: 2811
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (Clofarabine)
国际海运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (Clofarabine)
国际空运危规: Toxic solid, organic, n.o.s. (Clofarabine)
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: 6.1 国际海运危规: 6.1 国际空运危规: 6.1
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: III 国际海运危规: III 国际空运危规: III
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

Clofarabine概述 生物活性与靶点

Clofarabine 抑制核苷酸还原酶 (RNR) (IC50 = 65 nM) 和 DNA聚合酶的酶活性。它诱导自噬和凋亡。

目标	值
核苷酸还原酶 (细胞自由实验)	65 nM

体外研究

Clofarabine通过三种核苷转运蛋白，hENT1、hENT2 和 hCNT2，有效地转运进入细胞。它被溶质中的激酶逐步磷酸化为核苷类似物Clofarabine 5′-单-, 双-和三磷酸盐，然后进入细胞，其中Clofarabine三磷酸盐是活性形式。这些磷酸化的形式不是核苷转运蛋白的底物，并需通过5′-核苷酸酶水解后被排出。

Clofarabine直接作用于线粒体，导致跨膜电位改变和细胞色素C、凋亡诱导因子(AIF)、凋亡蛋白酶活化因子1 (APAF1) 和 caspase 9 的释放。

在多种白血病和实体肿瘤细胞系中，Clofarabine表现出强的生长抑制作用和细胞毒性（IC50值= 0.028–0.29 μM）。它还能增加HL6细胞中dCK的活性，并且能够增加K562细胞中ara-C单-、双-和三磷酸盐的形成。

Clofarabine (10 μM)能抑制4-过氧氢环磷酰胺(4-HC)引起的修复，在慢性淋巴细胞白血病(CLL)淋巴细胞中，当细胞内浓度达到5 μM时可产生更多的额外凋亡性细胞死亡。

同时，Clofarabine (1 μM)与ara-C (10 μM)结合可以协同杀死K562细胞并调节 ara-CTP 的生物合成过程。

体内研究

在无胸腺裸鼠或重症联合免疫缺陷小鼠中，Clofarabine腹腔注射对多种皮下移植的人肿瘤移植物表现出显著活性。

安全与储存运输

类别: 有毒物质
可燃性危险特性: 可燃; 火场分解产生有毒氮氧化物、氟化物和氯化物烟雾
储运特性: 库房低温通风干燥
灭火剂: 水, 二氧化碳, 干粉, 砂土

注意事项

• 育龄妇女用药时应避孕，哺乳者应停止哺乳。
• 低血压、脱水、肝肾功能不全和骨髓抑制继发感染者慎用。
• Clofarabine可能引起肿瘤溶解综合征，应注意预防。

症状与处理

• 低血压: 出现任何原因引起的低血压应停药; 毛细血管漏综合征和系统性炎症反应综合征(SIRS)，治疗的第1～3日使用激素可以预防。
• 心血管系统问题: 如心动过速、高血压、低血压、一过性左心室收缩功能不全等。严重时需立即停药并进行支持治疗，待情况稳定可重新以较低剂量给药。
• 其他常见症状: 乏力、嗜睡、头痛、头晕; 焦虑、抑郁; 易激惹、兴奋; 呼吸窘迫、咳嗽、胸腔积液等。

这些信息涵盖了Clofarabine的主要特性及其在体内外实验中的表现，同时提供了安全储存和使用注意事项。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  克罗拉滨 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 48.0h， 以57%的产率得到9-(2-deoxy-2-fluoro-β-D-arabinofuranosyl)adenine
  参考文献：
  名称：

  发现新型嘌呤核苷衍生物作为磷酸二酯酶2（PDE2）抑制剂：基于结构的虚拟筛选，优化和生物学评估

  摘要：

  磷酸二酯酶2（PDE2）已被广泛用于中枢神经系统（CNS）疾病和肺动脉高压的潜在治疗。在本文中，我们 通过基于结构的虚拟筛选和生物测定法确定了FDA批准的药物clofarabine （4）具有潜在的PDE2抑制活性（IC 50 = 3.12± 0.67μM ）。考虑PDE2，一系列基于结构和结合模式嘌呤核苷衍生物的潜在治疗益处4设计，合成并评价，这导致最佳的化合物的发现14E与抑制效力的显著改善（IC 50 = 0.32±0.04μM）。进一步的分子对接和分子动力学（MD）模拟研究表明，14e的5'-苄基可通过与Leu770，Thr768，Thr805和Leu809等疏水残基形成额外的范德华相互作用，从而与PDE2的独特疏水口袋相互作用。可能有助于增强其对PDE2的抑制作用。本文报道的这些潜在化合物以及有价值的构效关系（SAR）可能为进一步开发有效的PDE2抑制剂带来重要指导。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2017.11.022
• 作为产物：
  描述：

  在 氨 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 5.0h， 以90%的产率得到克罗拉滨
  参考文献：
  名称：

  通过使用邻炔基苯甲酸酯作为金（i）催化的可移动相邻参与基团的立体选择性合成2'-修饰的核苷†

  摘要：

  在本文中，我们报告了一种新的策略，该方法通过使用邻炔基苯甲酸酯作为邻域参与基团来高效立体选择性合成2'-修饰的核苷。随后，可以在含有5 mol％Ph 3 PAuCl-AgOTf的二氯甲烷中，以H 2 O（1当量）和乙醇（6当量）存在下，平稳地除去邻炔基苯甲酸，以高收率得到2'-OH核苷和选择性。

  DOI：

  10.1039/c6ra27790j

文献信息

• [EN] DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF JAK<br/>[FR] COMPOSÉS DE DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMME INHIBITEURS DE JAK
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2010144486A1

  公开（公告）日：2010-12-16

  Disclosed are JAK inhibitors of formula (I) where G1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are defined in the specification. Also disclosed are pharmaceutical compositions, kits and articles of manufacture which contain the compounds, methods and materials for making the compounds, and methods of using the compounds to treat diseases, disorders, and conditions involving the immune system and inflammation, including rheumatoid arthritis, hematological malignancies, epithelial cancers (i.e., carcinomas), and other diseases, disorders or conditions associated with JAK.

  揭示了式(I)的JAK抑制剂，其中G1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7在规范中定义。还披露了含有这些化合物的药物组合物、试剂盒和制造物品，制备这些化合物的方法和材料，以及使用这些化合物治疗涉及免疫系统和炎症的疾病、紊乱和症状的方法，包括类风湿关节炎、血液恶性肿瘤、上皮癌（即癌症）和其他与JAK相关的疾病、紊乱或症状。
• SULFONAMIDE, SULFAMATE, AND SULFAMOTHIOATE DERIVATIVES
  申请人：Wang Zhong

  公开号：US20120077814A1

  公开（公告）日：2012-03-29

  The disclosure provides biologically active compounds of formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, compositions containing these compounds, and methods of using these compounds in a variety applications, such as treatment of diseases or disorders associated with E1 type activating enzymes, and with Nedd8 activating enzyme (NAE) in particular.

  该披露提供了化学式(I)的生物活性化合物及其药用盐，含有这些化合物的组合物，以及在各种应用中使用这些化合物的方法，例如用于治疗与E1型激活酶相关的疾病或紊乱，特别是与Nedd8激活酶(NAE)相关的疾病或紊乱。
• Anti-angiogenic compounds
  申请人：Bradshaw W. Curt

  公开号：US20060205670A1

  公开（公告）日：2006-09-14

  The present invention provides AA targeting compounds which comprise AA targeting agent-linker conjugates which are linked to a combining site of an antibody. Various uses of the compounds are provided, including methods to treat disorders connected to abnormal angiogenesis.

  本发明提供了包括与抗体的结合位点连接的AA靶向剂-连接剂共轭物的AA靶向化合物。提供了化合物的各种用途，包括治疗与异常血管生成相关的疾病的方法。
• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• [EN] COMPOUNDS THAT MODULATE EGFR ACTIVITY AND METHODS FOR TREATING OR PREVENTING CONDITIONS THEREWITH<br/>[FR] COMPOSÉS MODULANT L'ACTIVITÉ DES RÉCEPTEURS EGFR ET MÉTHODES POUR TRAITER OU PRÉVENIR DES TROUBLES À L'AIDE DE CEUX-CI
  申请人：GATEKEEPER PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2011140338A1

  公开（公告）日：2011-11-10

  Provided are compounds and methods for treating or preventing kinase-mediated disorders therewith.

  提供了用于治疗或预防激酶介导的疾病的化合物和方法。