埃替拉韦 | 697761-98-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 微生物学(Microbiology)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 埃替拉韦
• 中文别名: 埃替格韦
• 英文名称: elvitegravir
• 英文别名: 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2S)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid；(S)-6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1,4-dihydro-1-(1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid；(S)-6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-(1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid；6-(3-chloro2-fluorobenzyl)-1-[(2S)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid；(S)-6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-(1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylic acid；6-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-1-[(2S)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
• CAS: 697761-98-1
• 化学式: C₂₃H₂₃ClFNO₅
• 分子量: 447.891
• InChiKey: JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N

物化性质

• 熔点：
  93-96°C
• 沸点：
  623.6±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.357±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.3
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  87.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

Elvitegravir 主要通过 CYP3A 进行氧化代谢，其次通过 UGT1A1/3 酶进行葡萄糖醛酸化。代谢物在血浆中的浓度非常低，显示出显著降低的抗 HIV 活性，并未对 Elvitegravir 的整体抗病毒活性产生影响。

Elvitegravir undergoes primarily oxidative metabolism via CYP3A, and is secondarily glucuronidated via UGT1A1/3 enzymes. Metabolites are found in the plasma at very low concentrations, displayed considerably lower anti-HIV activity, and did not contribute to the overall antiviral activity of elvitegravir.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

乳哺期使用概述：目前没有关于在哺乳期间使用艾维雷韦的已发布信息。可能更倾向于使用另一种药物。在美国和其他可以获取清洁水源和负担得起的替代喂养的国家，建议感染HIV的母亲不要哺乳，以避免HIV-1感染的后天传播。通过抗逆转录病毒治疗实现并维持病毒载量抑制，可以将哺乳传播风险降低到1%以下，但并非为零。正在接受抗逆转录病毒治疗、病毒载量持续不可检测且选择哺乳的HIV感染者，应在这一决定中得到支持。 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 对泌乳和母乳的影响：在接受高效抗逆转录病毒治疗的男性中报告了男性乳房发育。男性乳房发育最初是单侧的，但在大约一半的病例中会发展为双侧。没有观察到血清催乳素的变化，即使在继续使用该方案的情况下，通常也会在一年内自发解决。一些病例报告和体外研究表明，蛋白酶抑制剂可能导致一些男性患者出现高催乳素血症和乳汁分泌过多，尽管这一点存在争议。这些发现与哺乳母亲的相关性尚不清楚。已建立泌乳的母亲催乳素水平可能不会影响她的哺乳能力。

◉ Summary of Use during Lactation:No published information is available on the use of elvitegravir during breastfeeding. An alternate agent may be preferred. In the US and other countries where access to clean water and affordable replacement feeding are available, it is recommended that mothers living with HIV not breastfeed their infants to avoid postnatal transmission of HIV-1 infection. Achieving and maintaining viral suppression with antiretroviral therapy decreases breastfeeding transmission risk to less than 1%, but not zero. Individuals with HIV who are on antiretroviral therapy with a sustained undetectable viral load and who choose to breastfeed should be supported in this decision. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Gynecomastia has been reported among men receiving highly active antiretroviral therapy. Gynecomastia is unilateral initially, but progresses to bilateral in about half of cases. No alterations in serum prolactin were noted and spontaneous resolution usually occurred within one year, even with continuation of the regimen. Some case reports and in vitro studies have suggested that protease inhibitors might cause hyperprolactinemia and galactorrhea in some male patients, although this has been disputed. The relevance of these findings to nursing mothers is not known. The prolactin level in a mother with established lactation may not affect her ability to breastfeed.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

Elvitegravir是与人类血浆蛋白有98-99%结合的

Elvitegravir is 98–99% bound to human plasma proteins

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在HIV-1感染者中，与食物一起口服艾维雷韦和利托那韦后，大约在服药后4小时观察到艾维雷韦血浆峰浓度。

Following oral administration of elvitegravir and ritonavir with food, in HIV-1 infected subjects, peak elvitegravir plasma concentrations were observed approximately 4 hours post-dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在口服[14C]elvitegravir/ritonavir后，剂量的94.8%在粪便中回收，而6.7%以代谢物的形式在尿液中回收。

Following oral administration of [14C]elvitegravir/ritonavir, 94.8% of the dose was recovered in feces, while 6.7% was recovered in urine as metabolites.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

概述

埃替拉韦是一种4-喹诺酮-3-乙醛酸抗逆转录病毒药物，属于HIV整合酶抑制剂。它通过抑制HIV整合酶转移病毒DNA链来影响病毒复制过程。作为一种新型的抗HIV药物，埃替拉韦是在核苷类/非核苷类抗反转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂之后被发现的第三类抗HIV药物。

埃替拉韦由吉利德科技公司开发，在2012年获得FDA批准用于治疗HIV/AIDS感染。它是首个抗HIV的喹诺酮类整合酶抑制剂，其效果与默克公司研发的第一个整合酶抑制剂雷特格韦相似。不同的是，埃替拉韦只需每日口服一次，相较于雷特格韦（每日两次），具有更好的依从性。此外，它还能有效对抗对其他抗艾滋病药物产生耐药性的病毒，并且具有良好的依从性和耐受性。

在使用时，埃替拉韦常与cobicistat合用。后者作为一种药物动力学强化剂，能够抑制CYP 3A4活性，从而增强由肝细胞色素P450异构体CYP 3A4代谢的药物（如埃替拉韦）的含量和活性持续时间。2012年，埃替拉韦被批准与cobicistat、恩曲他滨和特诺福韦组成四合一制剂治疗HIV感染。

用途

埃替拉韦主要用于治疗HIV感染，是首个喹诺酮类抗艾滋病药物。它通常作为四合一药物（包括cobicistat、恩曲他滨和替诺福韦）的一部分使用。尽管接受埃替拉韦治疗的患者可能出现血清转氨酶暂时性升高，但尚未有病例表明这会导致临床症状明显的急性肝损伤。

DTG中断－复用假说

由于埃替拉韦耐药的独特性质，药物选择的耐药突变不仅使得病毒复制适应性受损，还大幅降低了其他突变的发生能力。一些学者提出了“DTG中断-复用假说”，认为这种特性可能使埃替拉韦成为HIV功能性治愈策略的一部分。通过最大限度地抑制病毒复制并减少单一用药产生的抗药性。

目前艾滋病治疗主要依赖于鸡尾酒疗法，即采用复合制剂来多靶标抑制HIV的繁殖。2014年，含埃替拉韦的复方制剂上市。

生物活性

Elvitegravir（GS-9137, JTK-303）是一种作用于HIV-1 IIIB、HIV-2 EHO和HIV-2 ROD的HIV抑制剂，无细胞试验中IC50分别为0.7 nM、2.8 nM和1.4 nM。

靶点

Target	Value
HIV-1 IIIB (Cell-free assay)	0.7 nM
HIV-2 ROD (Cell-free assay)	1.4 nM
HIV-2 EHO (Cell-free assay)	2.8 nM

体外研究

Elvitegravir 抑制整合酶活性，IC50为6 nM。在无细胞试验中，它分别抑制了PBMC（间皮素结合细胞）和PA（前列腺癌细胞系），IC50分别为0.89 nM 和20 nM。

通过抑制DNA链转移，Elvitegravir 抑制HIV-1 cDNA 整合。在次钠摩尔到纳摩尔水平下，它有效抑制了多种亚型和耐药临床分离以及HIV-2株的HIV复制，与整合步骤一致。Elvitegravir 抑制链转移产物的合成，IC50为54 nM，并通过抑制 IN-调节的链转移来抑制整合。

此外，Elvitegravir还抑制了MLV感染的复制（IC50为5.8 nM），并抑制了灵长类动物的逆转录病毒SIV（EC50为0.8 nM）。这表明IN抑制剂具有抗多种逆转录病毒活性。EVG作用于外周血单个核细胞，有效作用于HIV-1和 HIV-2，并且具有无血清抗病毒活性，IC50为0.3-0.9 nM。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  埃替拉韦 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 0.5h， 以86%的产率得到6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(S)-1-hydroxy-methyl-2-methylpropyl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid sodium salt
  参考文献：
  名称：

  WO2010/137032

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  1-(5-iodo-2,4-dimethoxyphenyl)ethan-1-one 在 盐酸 、 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 sodium hydride 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 46.0h， 生成 埃替拉韦
  参考文献：
  名称：

  Elvitegravir的改进合成

  摘要：

  开发了一种新的HIV整合酶抑制剂elvitegravir（1）的活性药物成分的改进方法。它从市售的2,4-二甲氧基苯乙酮开始，将其选择性卤化至位置5。将5卤代苯乙酮与碳酸二烷基酯缩合，得到相应的苯甲酰乙酸酯。他们先用N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，再用（S）-缬氨醇处理，得到相应的中间体丙烯酸苯甲酰酯。通过用N，O处理可以实现芳香族亲核取代2-甲氧基，从而环化为所需的1,4-二氢喹啉-4-氧代衍生物。-双（三甲基甲硅烷基）-乙酰胺，它也作为三甲基甲硅烷基衍生物保护羟基。最后，Negishi与2-氟-3-氯苄基溴化锌的偶联以及随后的水解反应提供了elvitegravir（1）。首选的变体是从2,4-二甲氧基苯乙酮开始的七步法，可提供29.3％的依维韦韦。

  DOI：

  10.1002/jhet.2477

文献信息

• Human Vault Nanoparticle Targeted Delivery of Antiretroviral Drugs to Inhibit Human Immunodeficiency Virus Type 1 Infection
  作者：Jennifer A. Fulcher、Kyle Tamshen、Alexander L. Wollenberg、Valerie A. Kickhoefer、Jan Mrazek、Julie Elliott、F. Javier Ibarrondo、Peter A. Anton、Leonard H. Rome、Heather D. Maynard、Timothy Deming、Otto O. Yang

  DOI：10.1021/acs.bioconjchem.9b00451

  日期：2019.8.21

  “Vaults” are ubiquitously expressed endogenous ribonucleoprotein nanoparticles with potential utility for targeted drug delivery. Here, we show that recombinant human vault nanoparticles are readily engulfed by certain key human peripheral blood mononuclear cells (PBMC), predominately dendritic cells, monocytes/macrophages, and activated T cells. As these cell types are the primary targets for human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection, we examined the utility of recombinant human vaults for targeted delivery of antiretroviral drugs. We chemically modified three different antiretroviral drugs, zidovudine, tenofovir, and elvitegravir, for direct conjugation to vaults. Tested in infection assays, drug-conjugated vaults inhibited HIV-1 infection of PBMC with equivalent activity to free drugs, indicating vault delivery and drug release in the cytoplasm of HIV-1-susceptible cells. The ability to deliver functional drugs via vault nanoparticle conjugates suggests their potential utility for targeted drug delivery against HIV-1.

  “保险库”是一种普遍表达的内源性核糖核蛋白纳米粒子，具有用于靶向药物递送的潜力。在这里，我们展示了重组人保险库纳米粒子可以被某些关键的人外周血单个核细胞（PBMC）轻松吞噬，主要是树突状细胞、单核细胞/巨噬细胞和激活的T细胞。由于这些细胞类型是人体免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染的主要目标，我们研究了重组人保险库用于靶向递送抗逆转录病毒药物的实用性。我们对三种不同的抗逆转录病毒药物——齐多夫定、替诺福韦和埃尔维特格拉韦进行了化学修饰，以便直接与保险库结合。在感染试验中，药物结合的保险库抑制了HIV-1对PBMC的感染，其活性与自由药物相当，表明保险库递送和药物在HIV-1易感细胞的细胞质中释放。通过保险库纳米粒子结合物递送功能性药物的能力表明，它们在靶向递送药物对抗HIV-1方面具有潜在的实用性。
• PROCESS FOR PRODUCTION OF 4-OXOQUINOLINE COMPOUND
  申请人：Matsuda Koji

  公开号：US20090318702A1

  公开（公告）日：2009-12-24

  The present invention provides a compound useful as a synthetic intermediate for an anti-HIV agent having an integrase inhibitory activity, a production method thereof, and a production method of an anti-HIV agent using the synthetic intermediate. Specifically, the present invention provides, for example, compounds represented by the formulas (6), (7-1), (7-2) and (8): wherein R is a fluorine atom or a methoxy group, R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group, R 2 is a hydroxyl-protecting group, and X 2 is a halogen atom, a production method thereof, and a production method of an anti-HIV agent using the synthetic intermediate.

  本发明提供了一种化合物，可用作具有整合酶抑制活性的抗HIV药物的合成中间体，其生产方法，以及使用该合成中间体制备抗HIV药物的生产方法。具体来说，本发明提供了例如由以下公式表示的化合物（6），（7-1），（7-2）和（8）： 其中R为氟原子或甲氧基，R1为C1-C4烷基，R2为羟基保护基，X2为卤原子，其生产方法，以及使用该合成中间体制备抗HIV药物的生产方法。
• PROCESS AND INTERMEDIATES FOR PREPARING INTEGRASE INHIBITORS
  申请人：Gilead Sciences, Inc.

  公开号：US20140039194A1

  公开（公告）日：2014-02-06

  The invention provides synthetic processes and synthetic intermediates that can be used to prepare 4-oxoquinolone compounds having useful integrase inhibiting properties.

  这项发明提供了一种合成过程和合成中间体，可用于制备具有有用整合酶抑制性能的4-氧喹啉化合物。
• [EN] STABLE CRYSTAL OF 4-OXOQUINOLINE COMPOUND<br/>[FR] CRISTAL STABLE DE COMPOSE 4-OXOQUINOLINE
  申请人：JAPAN TOBACCO INC

  公开号：WO2005113508A1

  公开（公告）日：2005-12-01

  The present invention provides a crystal of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(S)-1-hydroxymethyl-2-methylpropyl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, which shows a particular powder X-ray diffraction pattern of a characteristic diffraction peaks at diffraction angles 2θ (°) as measured by powder X-ray diffractometry. The crystal of the present invention is superior in physical and chemical stability.

  本发明提供了6-(3-氯-2-氟苯甲基)-1-[(S)-1-羟甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的晶体，该晶体显示出特定的粉末X射线衍射图样，其在粉末X射线衍射仪测量的衍射角2θ（°）处有特征性衍射峰。本发明的晶体在物理和化学稳定性方面表现出优越性。
• [EN] A NEW PRODUCTION METHOD AND NEW INTERMEDIATES OF SYNTHESIS OF ELVITEGRAVIR<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRODUCTION ET NOUVEAUX INTERMÉDIAIRES DE SYNTHÈSE D'ELVITEGRAVIR
  申请人：ZENTIVA KS

  公开号：WO2014056464A1

  公开（公告）日：2014-04-17

  The present solution relates to an improved production method of elvitegravir of formula I, which is being clinically evaluated for treatment of HIV infection. Elvitegravir of formula I is produced via the intermediate of formula II, the preparation of which is also an object of the present solution.

  本解决方案涉及一种改进的公式I的elvitegravir生产方法，该方法正在临床评估用于治疗HIV感染。公式I的elvitegravir是通过公式II的中间体生产的，该中间体的制备也是本解决方案的目标。