富马酸 | 110-17-8

• 物质功能分类: 有机原料 - 羧酸类化合物及衍生物 - 无环羧酸
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 富马酸
• 中文别名: 反-1,2-乙烯二羟酸；E-丁烯二酸；反丁烯二酸；(E)-2-丁烯二酸；延胡索酸；丁烯二酸,反式；紫堇酸
• 英文名称: (2E)-but-2-enedioic acid
• 英文别名: fumaric acid；2-butenedioic acid；fumarate；trans-butenedioic acid；fumaric aid；(E)-but-2-enedioate;hydron
• CAS: 110-17-8
• 化学式: C₄H₄O₄
• mdl: MFCD00002700
• 分子量: 116.073
• InChiKey: VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N

物化性质

• 熔点：
  298-300 °C (subl.) (lit.)
• 沸点：
  137.07°C (rough estimate)
• 密度：
  1.62
• 闪点：
  230 °C
• 溶解度：
  95%乙醇：可溶0.46g/10mL，澄清，无色
• LogP：
  -4.02 at 20℃
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Needles, monoclinic prisms or leaflets from water
• 气味：
  Odorless
• 味道：
  Fruit acid
• 蒸汽压力：
  1.54X10-4 mm Hg at 25 °C
• 亨利常数：
  Henry's Law constant = 8.5X10-14 atm-cu m/mol at 25 °C (est)
• 稳定性/保质期：
  1. 禁止与氧化物接触。 2. 本品无毒，家兔经口LD50为5000mg/kg，小鼠腹膜内注射LD50为200mg/kg。 3. 该物质存在于烤烟烟叶及烟气中。
• 自燃温度：
  375 °C (powder)
• 燃烧热：
  -4,970 Btu/lb = 2,760 cal/g = -116X10+5 J/kg
• 解离常数：
  pKa1 = 3.03; pKa2 = 4.54 at 25 °C
• 碰撞截面：
  133.58 Ų [M+Na]+ [CCS Type: DT, Method: stepped-field]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.3
• 重原子数：
  8
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  74.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

硫酸是细胞在柠檬酸循环中产生能量的一个中间体，它通过食物转化为三磷酸腺苷（ATP）。它是通过酶琥珀酸脱氢酶将琥珀酸氧化而形成的。然后，硫酸通过酶延胡索酸酶（延胡索酸水合酶）转化为苹果酸。

Fumarate is an intermediate in the citric acid cycle used by cells to produce energy in the form of adenosine triphosphate (ATP) from food. It is formed by the oxidation of succinate by the enzyme succinate dehydrogenase. Fumarate is then converted by the enzyme fumarase (fumarate hydratase) to malate.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

急毒性：富马酸盐也是一种内源性亲电子体，通过迈克尔加成反应与蛋白质中的半胱氨酸残基自发反应，形成S-(2-琥珀酰)半胱氨酸，这一过程称为琥珀化。像富马酸盐这样的催泪剂被认为是通过攻击酶中的巯基功能团而起作用的。最可能的目标蛋白质之一是TRPA1离子通道，该通道在眼睛、鼻子、嘴巴和肺部的三叉神经（感觉神经）中表达。 慢性毒性：富马酸盐越来越多地被认为是癌代谢物。富马酸酶或富马酸水合酶（FH）是一种肿瘤抑制因子，其突变与平滑肌瘤、肾囊肿和肿瘤的发展有关。FH酶活性的丧失导致细胞内富马酸盐积累，据推测，富马酸盐作为竞争性抑制剂，抑制依赖于2-氧戊二酸的氧合酶，包括低氧诱导因子（HIF）羟基酶，从而激活癌变的HIF途径。线粒体功能障碍也与FH缺乏有关。富马酸水合酶缺乏的细胞和肿瘤已经显示出富马酸盐积累到非常高的水平，并产生多种后果，包括激活癌变途径（A15199）。富马酸盐（和琥珀酸盐）抑制2-氧戊二酸依赖性氧合酶超家族其他成员的活性或功能，包括组蛋白去甲基化酶（HDMs）和5-甲基胞嘧啶（5mC）羟基酶的TET家族，这些在基因表达的表观遗传调控中至关重要。富马酸盐的积累还可能通过抑制参与精氨酸和嘌呤生物合成的反应来影响细胞质途径。最近的研究发现，富马酸盐通过非规范的信号通路，通过上游的Tank结合激酶1（TBK1），促进p65磷酸化和p65在HIF-1α启动子上的积累。富马酸盐也是一种内源性亲电子体，通过迈克尔加成反应与蛋白质中的半胱氨酸残基自发反应，形成S-(2-琥珀酰)半胱氨酸，这一过程称为琥珀化。细胞内富马酸盐的积累已经显示出与琥珀化蛋白的增加直接相关。琥珀化的目标包括糖酵解酶甘油醛-3-磷酸脱氢酶、脂联素、细胞骨架蛋白和内质网伴侣蛋白。此外，有证据表明，这些蛋白在细胞中的琥珀化可能会损害它们的功能。

Acute Toxicity: Fumarate is also an endogenous electrophile and reacts spontaneously with cysteine residues in proteins by a Michael addition reaction to form S-(2-succinyl) cysteine, a process termed succination. Lachrymators such as fumarate are thought to act by attacking sulfhydryl functional groups in enzymes. One of the most probable protein targets is the TRPA1 ion channel that is expressed in sensory nerves (trigeminal nerve) of the eyes, nose, mouth and lungs. Chronic Toxicity: Fumarate is increasingly being identified as an oncometabolite. Fumarase or fumarate hydratase (FH) is a tumor suppressor, whose mutation is associated with the development of leiomyomata, renal cysts, and tumors. Loss of FH enzymatic activity results in accumulation of intracellular fumarate which has been proposed to act as a competitive inhibitor of 2-oxoglutarate-dependent oxygenases including the hypoxia-inducible factor (HIF) hydroxylases, thus activating oncogenic HIF pathways. Mitochondrial dysfunction is also associated with FH deficiency. Fumarate hydratase-deficient cells and tumors have been shown to accumulate fumarate to very high levels with multiple consequences including the activation of oncogenic pathways (A15199). Fumarate (and succinate) inhibit the activity or function of other members of the 2-oxoglutarate-dependent oxygenase superfamily, including histone demethylase enzymes (HDMs) and the TET family of 5-methlycytosine (5mC) hydroxylases which are critical in epigenetic regulation of gene expression.. Fumarate accumulation may also affect cytosolic pathways by inhibiting the reactions involved in the biosynthesis of arginine and purine. More recently it has been found that fumarate promotes p65 phosphorylation and p65 accumulation at the HIF-1α promoter through non-canonical signaling via the upstream Tank Binding Kinase 1 (TBK1). Fumarate is also an endogenous electrophile and reacts spontaneously with cysteine residues in proteins by a Michael addition reaction to form S-(2-succinyl) cysteine, a process termed succination. Accumulation of cellular fumarate has been shown to correlate directly with an increase in succinated proteins. Targets for succination include the glycolytic enzyme glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, adiponectin, cytoskeletal proteins, and endoplasmic reticulum chaperone proteins. Furthermore, evidence suggests that succination of these proteins in cells may impair their functions.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌物分类

未列入国际癌症研究机构(IARC)名录。已涉及致癌作用（A15088, A15092）。

Not listed by IARC. Has been implicated in oncogenesis (A15088, A15092).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 健康影响

急性接触富马酸可能导致皮肤发红（皮肤接触）、咳嗽或喉咙痛（吸入）、腹部绞痛、恶心和腹泻（摄入）。长期高水平的富马酸与至少3种遗传代谢错误有关，包括：2-酮戊二酸脱氢酶复合物缺乏、富马酸酶缺乏和丙酮酸羧化酶缺乏。富马酸酶缺乏会导致脑病、严重智力障碍、异常的面部特征、脑畸形和癫痫发作。高细胞内富马酸水平与肾癌、平滑肌瘤、肾囊肿和肿瘤的发展有关。

Acute exposure to fumaric acid can cause skin redness (skin contact), cough or sore throat (inhalation), abdominal cramps, nausea and diarrhea (ingestion). Chronically high levels of fumaric acid are associated with at least 3 inborn errors of metabolism including: 2-Ketoglutarate dehydrogenase complex deficiency, Fumarase deficiency and Pyruvate carboxylase deficiency. Fumarase deficiency causes encephalopathy, severe mental retardation, unusual facial features, brain malformation, and epileptic seizures. High intracellular fumaric acid levels are associated with the development of renal cancer, leiomyomata, renal cysts, and tumors.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 暴露途径

内源性的，摄入，接触（皮肤和眼睛）

Endogenous, ingestion, contact (skin and eyes)

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 症状

急性暴露于富马酸可能会导致眼睛和皮肤刺激、咳嗽或喉咙痛（吸入）、腹部绞痛、恶心和腹泻（摄入）。

Acute exposure to fumaric acid can cause eye and skin irritation, cough or sore throat (inhalation), abdominal cramps, nausea and diarrhea (ingestion).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

吸收、分配和排泄

血液进入和离开大脑时标记二氧化碳的总活性在四名正常人类受试者单次注射延胡索酸-2-(14)C后确定。同时从股动脉和颈内静脉上球部抽取血液样本。此外，还收集了脑脊液标本。实验证据表明，在注射同位素后大脑立即形成了(14)CO2。这表明延胡索酸几乎不受阻碍地穿过血脑屏障。

The total activity of labeled carbon dioxide in the blood entering and leaving the brain was determined following a single injection of fumarate-2-(14)C in four normal human subjects. Blood samples were drawn simultaneously from the femoral artery and the superior bulb of the internal jugular vein. Also, cerebrospinal fluid specimens were collected. Evidence from the experiments indicates that there was an immmediate formation of (14)CO2 by the brain after injection of the isotope. It suggests that fumarate penetrates the blood-brain barrier with little difficulty.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• TSCA：
  Yes
• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26
• 危险类别码：
  R36
• WGK Germany：
  1
• 海关编码：
  2942000000
• 危险品运输编号：
  UN 9126
• RTECS号：
  LS9625000
• 包装等级：
  Z01
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H319
• 危险性防范说明：
  P280,P305 + P351 + P338,P337 + P313
• 储存条件：
  这种物品可以用编织袋内衬塑料袋进行包装，每袋净重25公斤；也可使用纸板桶内衬塑料袋，每桶净重30公斤或50公斤。应将其存放在阴凉干燥处。

SDS

第一部分：化学品名称

化学品中文名称：	富马酸；反丁烯二酸
化学品英文名称：	Fumaric acid；Trans-Butene dioic acid
中文俗名或商品名：
Synonyms：
CAS No.：	110-17-8
分子式：	C 4 H 4 O 4
分子量：	116.07

第二部分：成分/组成信息

纯化学品 混合物

化学品名称：富马酸；反丁烯二酸

有害物成分 含量 CAS No.

第三部分：危险性概述

危险性类别：
侵入途径：	吸入 食入 经皮吸收
健康危害：	本品具刺激作用。在工业使用中，未见职业性损害的报道。
环境危害：
燃爆危险：

第四部分：急救措施

皮肤接触：	脱去污染的衣着，用流动清水冲洗。
眼睛接触：	立即翻开上下眼睑，用流动清水冲洗15分钟；就医。
吸入：	脱离现场至空气新鲜处。就医。
食入：	误服者用水漱口，饮牛奶或蛋清，就医。

第五部分：消防措施

危险特性：	遇明火、高热可燃。受高热分解，放出刺激性烟气。粉体与空气可形成爆炸性混合物，当达到一定的浓度时，遇火星会发生爆炸。
有害燃烧产物：
灭火方法及灭火剂：	雾状水、泡沫、二氧化碳、干粉、砂土。
消防员的个体防护：
禁止使用的灭火剂：
闪点(℃)：	无资料
自燃温度(℃)：	引燃温度(℃)：无资料
爆炸下限[%(V/V)]：	无资料
爆炸上限[%(V/V)]：	无资料
最小点火能(mJ)：
爆燃点：
爆速：
最大燃爆压力(MPa)：
建规火险分级：

第六部分：泄漏应急处理

应急处理：

切断火源。戴好防毒面具和手套。用大量水冲洗，经稀释的洗液放入废水系统。如大量泄漏，收集回收或无害处理后废弃。

第七部分：操作处置与储存

操作注意事项：
储存注意事项：

第八部分：接触控制/个体防护

最高容许浓度：	中 国 MAC：未制订标准前苏联 MAC：未制订标准美国TLV—TWA：未制订标准
监测方法：
工程控制：	密闭操作。
呼吸系统防护：	一般不需要特殊防护，高浓度接触时可佩带供气式呼吸器。
眼睛防护：	必要时戴化学安全防护眼镜。
身体防护：	穿防酸碱工作服。
手防护：	戴橡皮胶手套。
其他防护：	工作现场严禁吸烟。注意个人清洁卫生。

第九部分：理化特性

外观与性状：	白色结晶粉末，有水果酸味。
pH：
熔点(℃)：	286—287
沸点(℃)：	290
相对密度(水=1)：	1．64(20℃)
相对蒸气密度(空气=1)：
饱和蒸气压(kPa)：
燃烧热(kJ/mol)：
临界温度(℃)：	升华点(℃)：200
临界压力(MPa)：
辛醇/水分配系数的对数值：
闪点(℃)：	无资料
引燃温度(℃)：	引燃温度(℃)：无资料
爆炸上限%(V/V)：	无资料
爆炸下限%(V/V)：	无资料
分子式：	C 4 H 4 O 4
分子量：	116.07
蒸发速率：
粘性：
溶解性：	溶于水，微溶于冷水、乙醚、苯，易溶于热水，溶于乙醇。
主要用途：	用于制合成树脂和松香脂等。

第十部分：稳定性和反应活性

稳定性：	在常温常压下 稳定
禁配物：	碱类、强氧化剂、强还原剂、胺类。
避免接触的条件：
聚合危害：	不能出现
分解产物：	一氧化碳、二氧化碳。

第十一部分：毒理学资料

急性毒性：	LD50：10700mg／kg(大鼠经口)；20000mg/kg(兔经皮) LC50：
急性中毒：
慢性中毒：
亚急性和慢性毒性：
刺激性：
致敏性：
致突变性：
致畸性：
致癌性：

第十二部分：生态学资料

生态毒理毒性：
生物降解性：
非生物降解性：
生物富集或生物积累性：

第十三部分：废弃处置

废弃物性质：
废弃处置方法：
废弃注意事项：

第十四部分：运输信息

危险货物编号：
UN编号：
包装标志：
包装类别：
包装方法：
运输注意事项：	储存于阴凉、通风仓间内。远离火种、热源。防止阳光直射。保持容器密封。应与氧化剂、碱类分开存放。搬运时要轻装轻卸，防止包装及容器损坏。
RETCS号：
IMDG规则页码：

第十五部分：法规信息

国内化学品安全管理法规：
国际化学品安全管理法规：

第十六部分：其他信息

参考文献：	1.周国泰，化学危险品安全技术全书，化学工业出版社，1997 2.国家环保局有毒化学品管理办公室、北京化工研究院合编，化学品毒性法规环境数据手册，中国环境科学出版社.1992 3.Canadian Centre for Occupational Health and Safety,CHEMINFO Database.1998 4.Canadian Centre for Occupational Health and Safety, RTECS Database, 1989
填表时间：	年月日
填表部门：
数据审核单位：
修改说明：
其他信息：	4
MSDS修改日期：	年月日

制备方法与用途

以下是反丁烯二酸的相关信息：

生产方法

1. 以苯或丁烯为原料的氧化法

   • 使用催化剂（如硫脲）将顺丁烯二酸转化为反丁烯二酸。

2. 糠醛液相氧化法

   • 该方法以糠醛为原料，在特定条件下进行液相氧化反应，最终得到反丁烯二酸。

主要用途

1. 食品工业

   • 作为酸味剂和酸度调节剂用于清凉饮料、水果糖等。

2. 医药行业

   • 制造解毒药及治疗贫血药物（如富血铁）的中间体。

3. 合成树脂与粘合剂

   • 用于制造不饱和聚酯树脂，以及与乙酸乙烯或苯乙烯共聚生成高性能材料。

4. 工业应用

   • 可用作抗氧剂、媒染剂及标定标准碱液等。

物理化学性质

• 难溶于氯仿，易溶于醇类和水。

注意事项

在使用过程中需要注意其毒性以及合适的储存条件。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  富马酸 在 乙酸酐 、 锌 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 丁二酸酐
  参考文献：
  名称：

  双丁烯内酯高效单锅合成

  摘要：

  3,3'，4,4'-四甲基-5,5'-二氧代-2,2'- bifuran-2,2'（5 ħ，5' ħ）从2,3-之间的反应获得的基二乙酸酯在甲苯中锌存在下，二甲基马来酸酐和乙酸酐。该简单的合成途径以优异的产率得到了双丁烯内酯。

  DOI：

  10.1002/jhet.2469
• 作为产物：
  描述：

  葡萄糖 生成 富马酸
  参考文献：
  名称：

  主动脉瓣狭窄患者主动脉瓣置换对N端利钠前肽的影响

  摘要：

  背景技术已经证实，利钠肽的血浆浓度增加与心内压升高和左心室（LV）肥大有关。主动脉瓣狭窄患者进行主动脉瓣置换（AVR）后，左流出道梗阻得到缓解，血流动力学显着改善。随后是LV肥大的逐渐消退。假设AVR后，预计LV充盈压会迅速降低，而LV肥大的消退将在更长的时间内发生。在此基础上，我们假设，在术后早期，血浆N端原发性钠尿肽（NT-proANP）的血浆水平会降低，而N端原发性脑钠尿素肽（NT-proBNP）则通过其对LV肥大的密切反映而降低。 ，将持续更长的时间。方法两组接受AVR的主动脉瓣狭窄患者分别随访4个月和12个月。在AVR之前和之后测量血浆NT-proANP和NT-proBNP的浓度，并与术前的发现和主动脉瓣面积指数的变化有关。结果在进行AVR之前，患者的血浆NT-proANP和NT-proBNP明显升高。AVR后，NT-proANP在第4和12个月下降，但与对照组相比仍然升高。N-

  DOI：

  10.1002/clc.4960250408
• 作为试剂：
  描述：

  2-环己烯-1-酮 、 乙二醇 在 富马酸 作用下， 以 苯 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-烯
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of Functionalized Cyclopentenecarboxaldehydes

  摘要：

  2-取代的2-环己烯酮的乙烯缩醛的臭氧分解，随后对中间体1,6-二羰基化合物进行环化，能够以适度的产率得到6-取代的7-甲醛-1,4-二氧杂螺[4,4]九烯-6-烯。同样的步骤应用于保护的2-取代2-环己烯醇时，可以令人满意的产率得到2-取代的3-甲醛-2-环戊烯基2-甲氧基乙氧甲基醚。

  DOI：

  10.1055/s-1988-27674

文献信息

• Imidazoline derivatives as alpha-1A adrenoceptor ligands
  申请人：Bigham Eric Cleveland

  公开号：US06884801B1

  公开（公告）日：2005-04-26

  Compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof are disclosed. Such compounds are useful in the treatment of Alpha-1A mediated diseases or conditions such as urinary incontinence.

  化合物的化学式（I）或其药用可接受的盐或溶剂的复合物已被披露。这些化合物在治疗Alpha-1A介导的疾病或症状，如尿失禁方面是有用的。
• 小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物及其盐，制备方法和应用
  申请人：天津尚德药缘科技股份有限公司

  公开号：CN112047953A

  公开（公告）日：2020-12-08

  本发明提供了式(Ⅰ)所示的小白菊内酯‑苯磺酰基呋咱衍生物及其盐，制备方法及其在制备抗癌药物中的用途。
• HETEROARYL COMPOUNDS AS 5-HT4 RECEPTOR LIGANDS
  申请人：SUVEN LIFE SCIENCES LIMITED

  公开号：US20140187581A1

  公开（公告）日：2014-07-03

  The present invention relates to novel compounds of formula (I), and their pharmaceutically acceptable salts and compositions containing them. The present invention also relates to a process for the preparation of above said novel compounds, and their pharmaceutically acceptable salts. The compounds of formula (I) are useful in the treatment of various disorders that are related to 5-HT 4 receptors.

  本发明涉及式(I)的新化合物，以及它们的药用盐和含有它们的组合物。 本发明还涉及制备上述新化合物的方法，以及它们的药用盐。式(I)的化合物在治疗与5-HT 4 受体相关的各种疾病中是有用的。
• [EN] INDAZOLE COMPOUNDS AS 5-HT4 RECEPTOR AGONISTS<br/>[FR] COMPOSÉS D'INDAZOLE EN TANT QU'AGONISTES DE RÉCEPTEUR DE 5-HT4
  申请人：SUVEN LIFE SCIENCES LTD

  公开号：WO2015092804A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  The present invention relates to novel indazole compounds of the Formula (I), wherein, R1 is alkyl or cycloalkyl; (Formula II) including their stereoisomers and their pharmaceutically acceptable salts. This invention also relates to methods of making such compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds. The compounds of this invention are useful in the treatment of various disorders that are related to 5-Hydroxytryptamine 4 (5-HT4) receptor agonists

  本发明涉及一种新型吲唑化合物，其化学式为（I），其中R1为烷基或环烷基；（化学式II），包括其立体异构体和药学上可接受的盐。本发明还涉及制备这种化合物的方法和包含这种化合物的药物组合物。本发明的化合物在治疗与5-羟色胺4（5-HT4）受体激动剂相关的各种疾病中是有用的。
• The development of a complementary pathway for the synthesis of aliskiren
  作者：Le-Le Li、Jin-Ying Ding、Lian-Xun Gao、Fu-She Han

  DOI：10.1039/c4ob01963f

  日期：——

  The synthesis of aliskiren (1), a recently marketed drug for the treatment of hypertension, is presented. The focus of our synthetic effort is to develop an efficient pathway for the synthesis of (2S,7R,E)-2-isopropyl-7-(4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy) benzyl)-N,N,8-trimethylnon-4-enamide (2a), which has been used as the advanced intermediate toward aliskiren. After an extensive investigation of three

  介绍了阿利吉仑（1）的合成，阿利吉仑（1）是一种最近上市的用于治疗高血压的药物。我们合成工作的重点是开发合成（2S，7R，E）-2-异丙基-7-（4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）苄基）-N，N，8的有效途径-trimethylnon-4-enamide（2a），已被用作阿利吉仑的高级中间体。在对通过使用烯烃交叉复分解，Horner-Wadsworth-Emmons（HWE）和Julia型烯化反应在2a中构建E-烯烃官能度的三种不同策略进行了广泛研究之后，我们建立了合成的新方案在产率（约33％）以及非对映和E / Z选择性方面，显着提高了2a的总效率。关键的转化是埃文斯手性辅助不对称烯丙基化，用于合成合适的手性中间体，其对映体纯度高于97％ee，修饰的Julia-Kocienski烯化用于E-2a的高选择性构建，最高可达13.6来自手性中间体的E / Z比为1：1。因此，结果为阿利吉仑的合成提供了一个有吸引力的选择。

表征谱图