富马酸二甲酯 | 624-49-7

• 物质功能分类: 化学试剂 - 有机试剂 - 酯类
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 中文名称: 富马酸二甲酯
• 中文别名: 霉克星1号；(E)-2-丁烯二酸二甲酯；延胡索酸二甲酯；反丁烯二酸二甲酯；富马酸二甲
• 英文名称: dimethylfumarate
• 英文别名: dimethyl maleate；DMF；methyl fumarate；DMFU；dimethyl (E)-but-2-enedioate
• CAS: 624-49-7
• 化学式: C₆H₈O₄
• mdl: MFCD00008459
• 分子量: 144.127
• InChiKey: LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N

物化性质

• 熔点：
  102-106 °C (lit.)
• 沸点：
  192-193 °C (lit.)
• 密度：
  1,37 g/cm3
• 闪点：
  192-193°C
• 溶解度：
  水中的溶解度为1.6克/升
• 物理描述：
  WHITE CRYSTALLINE POWDER.
• 颜色/状态：
  White to off-white powder
• 蒸汽密度：
  Relative vapor density (air = 1): 5
• 蒸汽压力：
  0.114 mm Hg at 25 °C (est)
• 稳定性/保质期：

  远离氧化物。

• 分解：
  When heated to decomposition it emits acrid smoke and irritating fumes.
• 保留指数：
  993;993;993;994;997;993

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  10
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.333
• 拓扑面积：
  52.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

二甲基富马酸酯在胃肠道、组织和血液中被酯酶迅速水解，生成单甲基富马酸（MMF），其活性代谢物。MMF随后通过三羧酸（TCA）循环进行后续代谢。二甲基富马酸的主要代谢物是MMF、葡萄糖、柠檬酸和富马酸。细胞色素P450（CYP）酶不参与二甲基富马酸的代谢。

Dimethyl fumarate is quickly hydrolyzed by esterases in the gastrointestinal tract, tissues, and blood to form monomethyl fumarate (MMF), its active metabolite. MMF then undergoes subsequent metabolism through the tricarboxylic acid (TCA) cycle. The main metabolites of dimethyl fumarate are MMF, glucose, citric, and fumaric acid. Cytochrome P450 (CYP) enzymes do not participate in the metabolism of dimethyl fumarate.

来源:DrugBank

代谢

在人体中，Tecfidera（特氟定）在到达系统性循环之前，会被胃肠道、血液和组织中普遍存在的酯酶广泛代谢。进一步的代谢通过三羧酸（TCA）循环进行，不涉及细胞色素P450（CYP）系统。一项单次240毫克（14）C-二甲基硅酸盐剂量研究发现，单甲基硅酸盐、硅酸盐和柠檬酸以及葡萄糖是血浆中的主要代谢物。硅酸盐和柠檬酸的下游代谢通过TCA循环进行，呼出CO2作为消除的主要途径。不到0.1%的剂量以未改变的二甲基硅酸盐形式从尿液中排出。

In humans, Tecfidera is extensively metabolized by esterases, which are ubiquitous in the gastrointestinal tract, blood and tissues, before it reaches the systemic circulation. Further metabolism occurs through the tricarboxylic acid (TCA) cycle, with no involvement of the cytochrome P450 (CYP) system. A single 240 mg (14)C-dimethyl fumarate dose study identified monomethyl fumarate, fumaric and citric acid, and glucose as the major metabolites in plasma. The downstream metabolism of fumaric and citric acid occurs through the TCA cycle, with exhalation of CO2 serving as a primary route of elimination. Less than 0.1% of the dose is excreted as unchanged dimethyl fumarate in urine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

在人体中，富马酸二甲酯在到达系统循环之前，会被胃肠道、血液和组织中普遍存在的酯酶广泛代谢。单甲基富马酸（MMF）的进一步代谢通过三羧酸（TCA）循环进行，不涉及细胞色素P450（CYP）系统。MMF、富马酸、柠檬酸和葡萄糖是血浆中的主要代谢物。

In humans, dimethyl fumarate is extensively metabolized by esterases, which are ubiquitous in the gastrointestinal tract, blood, and tissues, before it reaches the systemic circulation. Further metabolism of monomethyl fumarate (MMF) occurs through the tricarboxylic acid (TCA) cycle, with no involvement of the cytochrome P450 (CYP) system. MMF, fumaric and citric acid, and glucose are the major metabolites in plasma.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

识别与用途：富马酸二甲酯是一种白色至灰白色的粉末，被制成延迟释放胶囊。它用于治疗复发型多发性硬化症患者。富马酸二甲酯还用作生物杀灭剂，以杀死可能导致家具或鞋子在潮湿气候中储存或运输时腐烂的霉菌。将富马酸二甲酯放入家具或鞋盒内的“干燥剂”小袋中，它会蒸发并渗透到产品中，保护产品免受霉菌侵害。 人类暴露与毒性：当用作生物杀灭剂时，富马酸二甲酯已引起痛苦的皮炎。严重情况下，皮炎特别难以治疗，这增加了损害。富马酸二甲酯作为多发性硬化症治疗药物的使用也与毒性相关。一位接受富马酸二甲酯治疗的多发性硬化症患者发展成了进行性多灶性脑白质病（PML），并最终死亡。死亡的病人没有服用任何影响免疫系统的药物或被认为与PML相关的药物。服用富马酸二甲酯的患者如果出现可能提示PML的症状，应被告知联系他们的临床医生。在出现严重感染迹象和症状的患者中，不应开始富马酸二甲酯治疗。在人类外周血淋巴细胞的无代谢激活体外染色体畸变分析中，富马酸二甲酯表现出断裂作用。 动物研究：在小鼠和大鼠中进行了口服和腹腔注射的急性毒性研究。在小鼠中，口服剂量低至681 mg/kg时观察到活动减少、共济失调、呼吸困难、发绀、肌肉松弛。腹腔注射剂量低至464 mg/kg时观察到共济失调和呼吸减慢。在大鼠中，口服剂量低至2610 mg/kg时注意到共济失调、肌肉松弛、呼吸速率和活动抑制。在1470和2150 mg/kg的剂量下观察到食物摄入量减少和体重增加减少。腹腔注射剂量低至681 mg/kg时也观察到共济失调、肌肉松弛、活动减少和呼吸速率降低。呼吸困难（825 mg/kg）、震颤、竖毛（1000 mg/kg）、腹部定位（1470 mg/kg）也有所记录。在这些研究中，肾脏、前胃和肝脏被确定为靶器官。在小鼠中，口服给予富马酸二甲酯（25、75、200和400 mg/kg/天）长达两年，导致无腺体胃（前胃）和肾脏肿瘤增加：在雄性和雌性中，200和400 mg/kg/天的前胃鳞状细胞癌和乳头状瘤；在雄性和雌性中，400 mg/kg/天的前胃平滑肌肉瘤；在雄性中，200和400 mg/kg/天的肾小管腺瘤和癌；以及雌性中400 mg/kg/天的肾小管腺瘤。在大鼠中，口服给予富马酸二甲酯（25、50、100和150 mg/kg/天）长达两年，导致在所有测试剂量的雄性和雌性中前胃鳞状细胞癌和乳头状瘤增加，以及100和150 mg/kg/天时的睾丸间质（莱迪格）细胞腺瘤增加。在大鼠器官形成期口服给予富马酸二甲酯（25、100、250 mg/kg/天），在最高测试剂量下观察到胚胎胎儿毒性（胎儿体重减少和骨化延迟），此剂量还产生了母体毒性（体重减少）的证据。在大鼠器官形成期和哺乳期口服给予富马酸二甲酯（25、100和250 mg/kg/天），在最高测试剂量下导致死亡率增加、持续体重减少、性成熟延迟（雄性和雌性幼崽）和睾丸重量减少。在所有剂量下观察到神经行为损害。在兔器官形成期口服给予富马酸二甲酯（25、75和150 mg/kg/天），在最高测试剂量下观察到胚胎死亡率和母体体重减少。 在雄性大鼠中，交配期前后口服给予富马酸二甲酯（75、250和375 mg/kg/天）对生育力没有影响；然而，在中剂量和高剂量下观察到不动精子增加。在雌性大鼠中，交配前后口服给予富马酸二甲酯（20、100和250 mg/kg/天）并持续到妊娠第7天，导致在最高测试剂量下动情周期中断和胚胎死亡率增加。在亚慢性 and 慢性口服毒性研究中，小鼠、大鼠和狗在临床相关剂量下观察到睾丸毒性（生殖上皮退化、萎缩、精子减少和/或增生）。富马酸二甲酯在体外细菌反向突变（Ames）试验中不是诱变剂，在体内大鼠微核试验中也不是断裂剂。

IDENTIFICATION AND USE: Dimethyl fumarate is a white to off-white powder formulated into delayed release capsules. It is used for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis. Dimethyl fumarate is also used as a biocide to kill molds that may cause products such as furniture or shoes to deteriorate during storage or transportation in a humid climate. Placed in "Desiccant" sachets inside the furniture or footwear boxes, dimethyl fumarate evaporates and impregnates the product, protecting it from molds. HUMAN EXPOSURE AND TOXICITY: When used as a biocide, dimethyl fumarate has caused painful dermatitis. The fact that in serious cases the dermatitis is particularly difficult to treat adds to the damage. Dimethyl fumarate also has toxicity related to its use as a treatment for multiple sclerosis. A patient with multiple sclerosis who was being treated with dimethyl fumarate developed progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), and later died. The patient who died was not taking any other drugs that affect the immune system or drugs that are thought to be associated with PML. Patients taking dimethyl fumarate should be advised to contact their clinician if they develop any symptoms that may be suggestive of PML. Treatment with dimethyl fumarate should not be initiated in patients with signs and symptoms of a serious infection. Dimethyl fumarate was clastogenic in the in vitro chromosomal aberration assay in human peripheral blood lymphocytes in the absence of metabolic activation. ANIMAL STUDIES: Acute toxicity studies were performed in mice and rats using oral and intraperitoneal routes. In mice, reduced motility, ataxia, dyspnea, cyanosis, muscular hypotonia were observed at oral doses as low as 681 mg/kg. Ataxia and hypopnea were observed at i.p. doses as low as 464 mg/kg. In rats, ataxia, muscular hypotonia, inhibited respiratory rate and motility were noted at oral doses as low as 2610 mg/kg. Reduced food intake and decreased body weight gain were seen at 1470 and 2150 mg/kg, respectively. Ataxia, muscular hypotonia, reduced motility and respiratory rate were also observed at intraperitoneal doses as low as 681 mg/kg. Dyspnea (825 mg/kg); tremor, pilo-erection (1000 mg/kg); abdominal positioning (1470 mg/kg) were also noted. In these studies, the kidneys, forestomach and liver were identified as target organs. In mice, oral administration of dimethyl fumarate (25, 75, 200, and 400 mg/kg/day) for up to two years resulted in an increase in nonglandular stomach (forestomach) and kidney tumors: squamous cell carcinomas and papillomas of the forestomach in males and females at 200 and 400 mg/kg/day; leiomyosarcomas of the forestomach at 400 mg/kg/day in males and females; renal tubular adenomas and carcinomas at 200 and 400 mg/kg/day in males; and renal tubule adenomas at 400 mg/kg/day in females. In rats, oral administration of dimethyl fumarate (25, 50, 100, and 150 mg/kg/day) for up to two years resulted in increases in squamous cell carcinomas and papillomas of the forestomach at all doses tested in males and females, and in testicular interstitial (Leydig) cell adenomas at 100 and 150 mg/kg/day. In rats administered dimethyl fumarate orally (25, 100, 250 mg/kg/day) throughout organogenesis, embryo fetal toxicity (reduced fetal body weight and delayed ossification) were observed at the highest dose tested. This dose also produced evidence of maternal toxicity (reduced body weight). Oral administration of dimethyl fumarate (25, 100, and 250 mg/kg/day) to rats throughout organogenesis and lactation resulted in increased lethality, persistent reductions in body weight, delayed sexual maturation (male and female pups), and reduced testicular weight at the highest dose tested. Neurobehavioral impairment was observed at all doses. In rabbits administered dimethyl fumarate orally (25, 75, and 150 mg/kg/day) throughout organogenesis, embryo lethality and decreased maternal body weight were observed at the highest dose tested. In male rats, oral administration of dimethyl fumarate (75, 250, and 375 mg/kg/day) prior to and throughout the mating period had no effect on fertility; however, increases in non-motile sperm were observed at the mid and high doses. In female rats, oral administration of dimethyl fumarate (20, 100, and 250 mg/kg/day) prior to and during mating and continuing to gestation day 7 caused disruption of the estrous cycle and increases in embryo lethality at the highest dose tested. Testicular toxicity (germinal epithelial degeneration, atrophy, hypospermia, and/or hyperplasia) was observed at clinically relevant doses in mice, rats, and dogs in subchronic and chronic oral toxicity studies of dimethyl fumarate. Dimethyl fumarate was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation (Ames) assay, and it was not clastogenic in the in vivo micronucleus assay in the rat.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

在大规模随机对照试验中，对银屑病和多发性硬化症患者使用二甲基富马酸盐，血清ALT升高是常见的，发生在多达25%的患者中。然而，这些升高通常是轻到中度的，即使不调整剂量也能迅速解决。与安慰剂接受者相比，二甲基富马酸盐的升高超过3倍ULN的发生率为6%，而安慰剂为3%至6%。酶升高通常是短暂的，不伴有症状或黄疸，需要停药的患者不到1%。在甲基富马酸盐的预注册试验中没有报告急性肝炎或临床上明显的肝损伤的病例。尽管如此，在其批准后2到3年内以及更广泛使用期间，报告了几例临床上明显的肝损伤伴黄疸的病例。大多数病例在开始使用二甲基富马酸盐后2到3个月内发生，但也有一些潜伏期较长的病例报告。典型病例表现为急性肝炎样特征，血清转氨酶水平显著升高，碱性磷酸酶升高仅适度。免疫过敏特征和自身抗体并不常见，所有患者在停药后均恢复，没有报告慢性损伤或肝衰竭的实例。 在使用二噁烷或单甲基富马酸盐的临床上尚未报告明显的肝损伤病例，但这些药物的临床经验有限。由于这三种单甲基富马酸盐的前药的副作用概况相似，因此怀疑这三种药物都可能是临床上明显肝损伤的罕见原因。 二甲基富马酸盐的可能性评分：C（可能的罕见原因导致临床上明显的肝损伤）。 二噁烷富马酸盐的可能性评分：E*（未经证实，但怀疑是临床上明显肝损伤的罕见原因）。 单甲基富马酸盐的可能性评分：E*（未经证实，但怀疑是临床上明显肝损伤的罕见原因）。

In large randomized controlled trials of dimethyl fumarate in patients with psoriasis and multiple sclerosis, serum ALT elevations were frequent, occurring in up to 25% of patients. The elevations, however, were generally mild-to-moderate and resolved rapidly even without dose modification. Elevations above 3 times ULN were reported in 6% of dimethyl fumarate compared to 3% to 6% of placebo recipients. The enzyme elevations were usually transient and not associated with symptoms or jaundice, requiring drug discontinuation in less than 1% of patients. No cases of acute hepatitis or clinically apparent liver injury were reported in the preregistration trials of methyl fumarate. Despite this, several cases of clinically apparent liver injury with jaundice were reported within 2 to 3 years of its approval and more widescale use. Most cases occurred within 2 to 3 months of starting dimethyl fumarate but some instances with more prolonged latency were reported. The typical case presented with acute hepatitis like features, marked increases in serum aminotransferase levels, and only modest alkaline phosphatase elevations. Immunoallergic features and autoantibodies were not frequent and all patients recovered upon stopping the medication with no reported instances of chronic injury or hepatic failure. Cases of clinically apparent liver injury have not been reported with diroximel or monomethyl fumarate but the clinical experience with these agents has been limited. Because the side effect profiles of these three pro-drugs of monomethyl fumarate are similar, it is suspected that all three are rare causes of clinically apparent liver injury. Likelihood score for dimethyl fumarate: C (probable rare cause of clinically apparent liver injury). Likelihood score for diroximel fumarate: E* (unproven but suspected rare cause of clinically apparent liver injury). Likelihood score for monomethyl fumarate: E* (unproven but suspected rare cause of clinically apparent liver injury).

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用概述：目前没有关于母乳喂养期间使用二甲基富马酸的临床信息。然而，二甲基富马酸的有效代谢物单甲基富马酸在母乳中的含量似乎很低，预计不会对哺乳婴儿造成任何不良反应。在有任何数据之前，一些作者建议在二甲基富马酸治疗期间避免母乳喂养，而其他作者和美国制造商则不这么认为。哺乳婴儿应监测体重增长和发育里程碑，特别是在较年轻、仅接受母乳喂养的婴儿中。一些作者还建议监测哺乳婴儿是否有潮红、呕吐和腹泻的情况。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of dimethyl fumarate during breastfeeding. However, amounts of the active metabolite of dimethyl fumarate, monomethyl fumarate, in breastmilk appear to be low and would not be expected to cause any adverse effects in breastfed infants. Before any data were available, some authors recommend avoiding breastfeeding during dimethyl fumarate therapy, others and the US manufacturer did not. Breastfed infants should be monitored for adequate weight gain, and developmental milestones, especially in younger, exclusively breastfed infants. Some authors also recommend monitoring breastfed infants for flushing, vomiting and diarrhea. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◈ 什么是富马酸二甲酯？ 富马酸二甲酯是一种处方药，用于治疗一种名为复发-缓解型多发性硬化症（MS）的疾病，其症状会时不时地发作。富马酸二甲酯有时简称为“DMF”。它以Tecfidera®这个品牌名销售。它通过降低炎症和防止导致MS症状的神经损伤来发挥作用。富马酸二甲酯有时也用于治疗斑块状银屑病。有关MS和银屑病的更多信息，请参阅我们的信息表，网址为https://mothertobaby.org/fact-sheets/multiple-sclerosis/和https://mothertobaby.org/fact-sheets/psoriasis-and-pregnancy/。 有时人们在发现自己怀孕后，会考虑改变服用药物的方式，或者完全停止服药。然而，在做出任何改变之前，与您的医疗保健提供者交谈是非常重要的。您的医疗保健提供者可以与您讨论治疗您病情的好处和怀孕期间未治疗疾病的风险。 ◈ 我服用富马酸二甲酯。这会让我更难怀孕吗？ 目前尚不清楚富马酸二甲酯是否会影响怀孕。动物研究并未发现对雌性生育能力有影响。 ◈ 服用富马酸二甲酯会增加流产的风险吗？ 任何怀孕都可能会因为许多不同的原因发生流产。根据所审查的研究，目前尚不清楚富马酸二甲酯是否会增加流产的风险。在报告的少数暴露于富马酸二甲酯的怀孕案例中，流产率与普通人群相似。 ◈ 服用富马酸二甲酯会增加出生缺陷的风险吗？ 每100个怀孕中有3%-5%的几率会出现出生缺陷，这被称为背景风险。富马酸二甲酯在怀孕期间的使用尚未得到充分研究。有关于39例暴露于富马酸二甲酯的怀孕及其结果的数据发表。在这小部分怀孕中，并未报告出生缺陷的比率升高。 ◈ 怀孕期间服用富马酸二甲酯会增加其他与怀孕相关问题的风险吗？ 根据所审查的研究，目前尚不清楚富马酸二甲酯是否会导致其他与怀孕相关的问题，例如早产（出生在37周之前）或低出生体重（出生时体重低于5磅8盎司[2500克]）。 ◈ 怀孕期间服用富马酸二甲酯会影响孩子的未来行为或学习能力吗？ 根据所审查的研究，目前尚不清楚富马酸二甲酯是否会增加行为或学习问题的风险。在动物研究中，暴露于富马酸二甲酯的动物与未暴露的动物在学习或行为表现上没有差异。 ◈ 服用富马酸二甲酯时哺乳： 富马酸二甲酯以少量进入母乳。因为富马酸二甲酯从体内迅速消除，建议选择在服用此药物时哺乳的人考虑在服药后等待4-5小时再哺乳，以减少婴儿接受的药物量。如果您怀疑婴儿出现任何症状，如体重增长不良、潮红、呕吐或腹泻，请联系孩子的医疗保健提供者。务必与您的医疗保健提供者讨论所有关于哺乳的问题。 ◈ 如果男性服用富马酸二甲酯，会影响生育能力（使伴侣怀孕的能力）或增加出生缺陷的风险吗？ 尚未进行研究以观察富马酸二甲酯是否会影响男性生育能力或增加人类出生缺陷的风险。在动物研究中，低剂量和中等剂量的富马酸二甲酯对男性生育能力没有影响。在给予极高剂量的雄性大鼠后，精子活力（精子的移动能力）有所下降。通常，父亲或精子捐赠者的暴露不太可能增加怀孕的风险。有关更多信息，请参阅MotherToBaby关于父亲暴露的信息表，网址为https://mothertobaby.org/fact-sheets/paternal-exposures-pregnancy/。

◈ What is dimethyl fumarate? Dimethyl fumarate is a prescription medication used to treat a type of multiple sclerosis (MS) with symptoms that flare up from time to time known as relapsing-remitting multiple sclerosis. Dimethyl fumarate is sometime abbreviated as “DMF”. It is sold under the brand name Tecfidera®. It works by lowering inflammation and preventing the nerve damage that causes symptoms of MS. Dimethyl fumarate is also sometimes used to treat plaque psoriasis.For more information on MS and psoriasis, please see our fact sheets at https://mothertobaby.org/fact-sheets/multiple-sclerosis/ and https://mothertobaby.org/fact-sheets/psoriasis-and-pregnancy/.Sometimes when people find out they are pregnant, they think about changing how they take their medication, or stopping their medication altogether. However, it is important to talk with your healthcare providers before making any changes to how you take this medication. Your healthcare providers can talk with you about the benefits of treating your condition and the risks of untreated illness during pregnancy. ◈ I take dimethyl fumarate. Can it make it harder for me to get pregnant? It is not known if dimethyl fumarate can make it harder to get pregnant. Animal studies did not find an effect on female fertility. ◈ Does taking dimethyl fumarate increase the chance for miscarriage? Miscarriage can occur in any pregnancy for many different reasons. Based on the studies reviewed, it is not known if dimethyl fumarate increases the chance for miscarriage. In the few reported cases of pregnancies exposed to dimethyl fumarate, the rate of miscarriage was similar to what is seen in the general population. ◈ Does taking dimethyl fumarate increase the chance of birth defects? Every pregnancy starts out with a 3%-5% chance of having a birth defect. This is called the background risk. Dimethyl fumarate has not been well studied for use during pregnancy. There are published data on 39 pregnancies and their outcomes with exposure to dimethyl fumarate. In this small group of pregnancies, a higher rate of birth defects was not reported. ◈ Does taking dimethyl fumarate in pregnancy increase the chance of other pregnancy-related problems? Based on the studies reviewed, it is not known if dimethyl fumarate can cause other pregnancy-related problems, such as preterm delivery (birth before week 37) or low birth weight (weighing less than 5 pounds, 8 ounces [2500 grams] at birth). ◈ Does taking dimethyl fumarate in pregnancy affect future behavior or learning for the child? Based on the studies reviewed, it is not known if dimethyl fumarate increases the chance for behavior or learning issues.In animal studies of dimethyl fumarate there was no difference in the learning or behavior performance of exposed animals compared to non-exposed animals. ◈ Breastfeeding while taking dimethyl fumarate: Dimethyl fumarate enters breast milk in small amounts. Because dimethyl fumarate is eliminated from the body quickly, it is recommended that people who choose to breastfeed while using this medication consider waiting 4-5 hours after their dose to breast feed to reduce the amount of medication the baby could receive. If you suspect the baby has any symptoms such as poor weight gain, flushing, vomiting, or diarrhea, contact the child’s healthcare provider. Be sure to talk to your healthcare provider about all of your breastfeeding questions. ◈ If a male takes dimethyl fumarate, could it affect fertility (ability to get partner pregnant) or increase the chance of birth defects? Studies have not been done to see if dimethyl fumarate could affect male fertility or increase the chance of birth defects in humans. In animal studies at low and moderate doses, there was no impact on male fertility. At very high doses in male rats, there was a decrease in sperm motility (the sperm’s ability to move) after the drug was given. In general, exposures that fathers or sperm donors have are unlikely to increase the risks to a pregnancy. For more information, please see the MotherToBaby fact sheet on paternal exposures at https://mothertobaby.org/fact-sheets/paternal-exposures-pregnancy/.

来源:Mother To Baby Fact Sheets

毒理性

• 暴露途径

这种物质可以通过摄入和透过皮肤被吸收进入人体。

The substance can be absorbed into the body by ingestion and through the skin.

来源:ILO-WHO International Chemical Safety Cards (ICSCs)

吸收、分配和排泄

• 吸收

一旦摄入，富马酸二甲酯会迅速被酯酶水解形成单甲基富马酸（MMF）。因此，体内几乎没有富马酸二甲酯，所有药代动力学信息都以MMF量化。MMF达到最高浓度的时间（tmax）在2到2.5小时之间。在接受富马酸二甲酯240毫克，每日两次，随餐服用的多发性硬化症患者中，Cmax和AUC分别为1.87 mg/L和8.21 mg⋅hr/L。高脂肪、高热量的餐食会使MMF的Cmax降低40%，并导致tmax从2小时延迟到5.5小时；然而，这些变化不被认为是临床显著的。

Once ingested, dimethyl fumarate is rapidly hydrolyzed by esterases to form monomethyl fumarate (MMF). Therefore, there is a negligible amount of dimethyl fumarate in the body, and all pharmacokinetic information is quantified with MMF. The time to maximum concentration (tmax) of MMF ranges between 2 and 2.5 hours. In patients with multiple sclerosis given 240 mg of dimethyl fumarate two times a day with food, the Cmax and AUC were 1.87 mg/L and 8.21 mg⋅hr/L, respectively. High-fat, high-calorie meals decrease the Cmax of MMF by 40% and cause a tmax delay from 2 hours to 5.5 hours; however, these changes are not considered clinically significant.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

二甲基富马酸的主要排泄途径是通过呼出二氧化碳，占总剂量的60%。其他次要的排泄途径是通过肾脏（占总剂量的16%）和粪便（占总剂量的1%）。尿液中存在微量的未改变的甲基富马酸（二甲基富马酸的活性代谢物）。

The main route of elimination of dimethyl fumarate is by CO₂ exhalation, which accounts for 60% of the dose. The other minor routes of elimination are through the kidney (16% of the dose) and feces (1% of the dose). Trace amounts of unchanged monomethyl fumarate (the active metabolite of dimethyl fumarate) are present in urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在健康人中，单甲基丙烯酸酯（MMF）的分布容积为53至73升，具有可变性。

In healthy people, monomethyl fumarate (MMF) has a variable volume of distribution of 53 to 73 litres.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

单甲基富马酸（MMF），是二甲基硅油酸的有效代谢物，具有迅速清除的特点。其表观清除率（Cl/F）似乎与剂量无关。

Monomethyl fumarate (MMF), the active metabolite of dimethyl fumarate, has a rapid clearance. Its apparent clearance (Cl/F) appears to be dose-independent.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

口服Tecfidera后，富马酸二甲酯通过酯酶的快速前系统水解，转化为其活性代谢物，单甲基富马酸（MMF）。口服Tecfidera后，血浆中无法定量富马酸二甲酯。因此，与Tecfidera相关的所有药代动力学分析都是基于血浆MMF浓度进行的……MMF的中位Tmax为2-2.5小时。在研究的剂量范围内（120毫克至360毫克），峰值血浆浓度（Cmax）和总体暴露（AUC）大约与剂量成比例增加。在MS患者中，餐后服用Tecfidera 240毫克两次后，MMF的平均Cmax为1.87 mg/L，AUC为8.21 mg·hr/L。

After oral administration of Tecfidera, dimethyl fumarate undergoes rapid presystemic hydrolysis by esterases and is converted to its active metabolite, monomethyl fumarate (MMF). Dimethyl fumarate is not quantifiable in plasma following oral administration of Tecfidera. Therefore all pharmacokinetic analyses related to Tecfidera were performed with plasma MMF concentrations. ... The median Tmax of MMF is 2-2.5 hours. The peak plasma concentration (Cmax) and overall exposure (AUC) increased approximately dose proportionally in the dose range studied (120 mg to 360 mg). Following administration of Tecfidera 240 mg twice a day with food, the mean Cmax of MMF was 1.87 mg/L and AUC was 8.21 mg.hr/L in MS patients.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• TSCA：
  Yes
• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S26,S36/37/39
• 危险类别码：
  R36/37/38,R21
• WGK Germany：
  1
• 海关编码：
  2917140000
• 危险品运输编号：
  UN 3077 9 / PGIII
• RTECS号：
  EM6125000
• 危险性防范说明：
  P260,P264,P270,P271,P272,P273,P280,P301+P312+P330,P302+P352,P304+P340+P312,P305+P351+P338,P312,P333+P313,P337+P313,P403+P233,P405,P501
• 危险性描述：
  H302,H313,H317,H319,H335,H373,H401
• 储存条件：
  请将存放在密封容器内，并置于阴凉、干燥处。存储地点须远离氧化剂。

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Dimethyl fumarate
产品名称
: VetEC
1.2 鉴别的其他方法
无数据资料
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性毒性, 经口 (类别 5)
上述信息视为正确，但不包含所有的信息，仅作为指引使用。本文件中的信息是基于我们目前所知，就正
确的安全提示来说适用于本品。该信息不代表对此产品性质的保证。
参见发票或包装条的反面。
急性毒性, 经皮 (类别 4)
皮肤刺激 (类别 2)
眼睛刺激 (类别 2A)
皮肤过敏 (类别 1)
急性水生毒性 (类别 2)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 警告
危险申明
H303 吞咽可能有害。
H312 皮肤接触有害。
H315 造成皮肤刺激。
H317 可能导致皮肤过敏反应。
H319 造成严重眼刺激。
H401 对水生生物有毒。
警告申明
预防措施
P261 避免吸入粉尘/烟/气体/烟雾/蒸气/喷雾.
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P272 禁止将污染的工作服带出作业场所。
P273 避免释放到环境中。
P280 戴护目镜/戴面罩。
P280 穿戴防护手套/ 防护服。
事故响应
P302 + P352 如接触皮肤：使用大量水冲洗。
P305 + P351 + P338 如与眼睛接触，用水缓慢温和地冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取
出，取出隐形眼镜，然后继续冲洗.
P312 如感觉不适，呼救中毒控制中心或医生.
P321 具体处置（见本标签上提供的急救指导）。
P333 + P313 如出现皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。
P337 + P313 如仍觉眼睛刺激：求医/就诊。
P362 + P364 脱掉玷污的衣服，清洗后方可再用。
废弃处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: C6H8O4
分子式
: 144.13 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Dimethyl fumarate
<=100%
化学文摘登记号(CAS 624-49-7
No.) 210-849-0
EC-编号

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用大量水彻底冲洗至少15分钟并请教医生。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
摄入的影响可包括：, 潮红, 恶心, 呕吐, 腹泻, 接触皮肤会引起：, 皮炎, 过敏反应
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
使用个人防护用品。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
如能确保安全，可采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产品进入下水道。
一定要避免排放到周围环境中。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 避免形成粉尘和气溶胶。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
根据良好的工业卫生和安全规范进行操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
面罩與安全眼鏡请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
完全接触
物料: 丁腈橡胶
最小的层厚度 0.11 mm
溶剂渗透时间: 480 min
测试过的物质Dermatril® (KCL 740 / Z677272, 规格 M)
飞溅保护
物料: 丁腈橡胶
最小的层厚度 0.11 mm
溶剂渗透时间: 480 min
测试过的物质Dermatril® (KCL 740 / Z677272, 规格 M)
, 测试方法 EN374
如果以溶剂形式应用或与其它物质混合应用，或在不同于EN
374规定的条件下应用，请与EC批准的手套的供应商联系。
这个推荐只是建议性的,并且务必让熟悉我们客户计划使用的特定情况的工业卫生学专家评估确认才可.
这不应该解释为在提供对任何特定使用情况方法的批准.
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
如须暴露于有害环境中,请使用P95型(美国)或P1型(欧盟 英国
143)防微粒呼吸器。如需更高级别防护,请使用OV/AG/P99型(美国)或ABEK-P2型 (欧盟 英国 143)
防毒罐。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 结晶
颜色: 灰白色或米色
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
192 - 193 °C 在 1,013 hPa
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
1.370 g/cm3
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
辛醇--水的分配系数的对数值: 0.74
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
酸, 碱, 氧化剂, 还原剂
10.6 危险的分解产物

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 大鼠 - 2,240 mg/kg
最低致死浓度 吸入 - 小鼠 - 10 h - > 3,100 mg/m3
半数致死剂量 (LD50) 经皮 - 兔子 - 1,250 mg/kg
皮肤刺激或腐蚀
皮肤 - 兔子 - 皮肤刺激
眼睛刺激或腐蚀
眼睛 - 兔子 - 眼睛刺激
呼吸道或皮肤过敏
过敏原的最大化试验 - 豚鼠 - 接触皮肤可引起过敏。
生殖细胞致突变性
细胞突变性-体外试验 - 在艾姆斯氏（Ames）实验中无致突变性。
细胞突变性-体外试验 - 体外染色体畸变试验 - 淋巴细胞 - 阴性
致癌性
致癌性 - 大鼠
肾，输尿管，膀胱：肾癌
致癌性 - 小鼠
肾，输尿管，膀胱：肾癌
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
动物试验中未见致畸影响。
动物实验未见任何对生育能力的影响。
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 通过皮肤吸收有害。 造成皮肤刺激。
眼睛 造成严重眼刺激。
接触后的征兆和症状
摄入的影响可包括：, 潮红, 恶心, 呕吐, 腹泻, 接触皮肤会引起：, 皮炎, 过敏反应
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
对鱼类的毒性 早期发育阶段 无可观察效应浓度 - 鱼 - 0.0457 mg/l
对水蚤和其他水生无脊 半数效应浓度（EC50） - 大型蚤 (水蚤) - 1.2 mg/l - 48 h
椎动物的毒性
重复性试验 无可观察效应浓度 - 大型蚤 (水蚤) - 0.0559 mg/l
对藻类的毒性 生长抑制 无可观察效应浓度 - Algae - 0.037 mg/l
12.2 持久性和降解性
生物降解能力 生物的/需氧的
结果: 78 % - 易生物降解。
12.3 潜在的生物累积性
预期没有生物累积(在正辛醇和水两相中的分配系数 log Pow <= 4).
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
对水生生物有毒。
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

概述

富马酸二甲酯也称延胡索酸二甲酯，在常温下为白色结晶固体，具有酯香味。它易升华，微溶于水且能溶于乙醇，是马来酸二甲酯的顺反异构体。“富马酸”一词来源于球果紫堇的学名：Fumaria officinalis。这种化合物和其它两种富马酸酯一起用于治疗银屑病，并具有良好的抗真菌能力，常用于饲料防霉。然而，它会引起人体过敏并具有腐蚀性，在食品中不得使用。

防霉剂

富马酸二甲酯是一种新型的气氛型防霉剂，常温下呈白色粉末状结晶，熔点为102～104℃，比重为1.37。微溶于水，能溶于乙酸乙酯、氯仿和醇类，具有升华性且低毒，大鼠口服LD50为2628mg/kg，最大无作用剂量为50mg/kg。其特点包括广谱、高效、低毒、价廉等。除了良好的抑菌杀菌作用外，它还兼有杀虫功能，并具备接触杀菌和熏蒸杀菌双重作用。本品使用安全性极高，人畜代谢后无残留。

应用范围

• 食品防霉：DMF用于面包、月饼、蛋糕等食品防霉、保鲜效果好，用量仅为0.05%。
• 粮食贮存：将适量的DMF直接加入大米、面粉中，保鲜期可达200天以上，还能杀死赤似谷盗、玉米象、谷蠹、长角谷盗等害虫，保证粮食贮藏质量。
• 饲料防霉：如以DMF为主配制的降霉王就是高效饲料防霉剂。
• 水果防腐保鲜：尤其对柑橘效果突出。
• 蚕茧防霉。
• 衣物防霉防蛀。

化学性质

富马酸二甲酯是一种粉末结晶，熔点为103～104℃，沸点为193℃。相对密度为1.37。它溶于乙酸乙酯、氯仿、丙酮和醇类，微溶于乙醚而不溶于水。大白鼠经口LD50值为2.628g/kg。

用途

富马酸二甲酯作为饲料防霉剂，能长期缓慢地挥发有效扼杀霉菌的滋生，广泛用于食品、粮食、饲料、烟草、皮革和衣物等防腐防霉及保鲜。DMF是国外80年代开发的新型防腐防霉剂，具有低毒高效、广谱抗菌、安全、化学稳定性好等特点，可用作饲料及食品、饮料、农林产品防霉剂。

生产方法

1. 马来酸酐水解异构酯化法：以马来酸酐为原料与甲醇在盐酸-磷酸催化下生成DMF。盐酸-磷酸作为复合催化剂首先发生水解、酯化反应，得到产物。
2. 糖醛氧化酯化法：采用V2O5催化KClO3氧化糖醛合成富马酸，再在浓硫酸存在下与甲醇一起加热回流生成DMF。
3. 马来酸酐直接水解异构酯化法：马来酸酐在催化剂作用下直接生成DMF。所用的催化剂包括盐酸、盐酸-磷酸、六水氯化铁等。
4. 实例：在一个100mL烧瓶中加入9.8g（0.1mol）马来酸酐、8.1mL（0.2mol）甲醇和0.5mL浓盐酸，加热回流1.5小时。然后滴加过量的甲醇12ml（0.3mol），0.5h滴完后继续回流2小时。反应结束后蒸出甲醇，稍冷后加入30ml乙醇，加热使固体溶解冷却析出晶体。两次产品分别用乙醇、水重结晶一次得纯度较高的富马酸二甲酯。产物熔点为103-104℃。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  富马酸二甲酯 在 臭氧 、 二甲基硫 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 乙醛酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  蘑菇中Retipolide E和ornatipolide的14元联芳醚大内酯的合成

  摘要：

  为spiromacrolide retipolide E（总合成两种方法5）中所描述的，首先使用改性Mitsunobu反应作为应变14元大环内酯的形成关键步骤中，第二亲核芳族取代（S Ñ AR）。在第一种方法中，获得了α-氧杂crocrolactone 15，它可以被转化为ornatipolide（6）或通过与芳基丙酮酸甲酯的定向羟醛缩合进一步转化为外消旋的retolipolide E [（R，S）-5 ]。第二种方法可以合成外消旋或对映体纯的稀土E（5）。在后一种情况下，使用埃文斯（Evans）的方法通过立体选择性烷基化引入立体异构中心。在温和的条件下通过用Otera的二锡氧烷催化剂交换2-芳基乙醇22除去了恶唑烷酮助剂。合成的Retipolide E可以在北美蘑菇Retiboletus retips的子实体中鉴定这种生物合成中间体。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2007.03.022
• 作为产物：
  描述：

  Dimethyl (4R,5R)-1,3,2-dioxathiolane-4,5-dicarboxylate 2,2-dioxide 在 lithium iodide 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 0.17h， 以90%的产率得到富马酸二甲酯
  参考文献：
  名称：

  A Convenient Method for Olefination of vic-Diols by Lithium Iodide via Cyclic Sulfates

  摘要：

  vic-二醇的环状硫酸酯与碘化锂在丙酮中反应，在低温下以优异的分离产率产生相应的烯烃。反式二醇的环状硫酸酯专门生成反式烯烃。顺式二醇的环状硫酸酯得到顺式和反式烯烃的混合物。该反应条件温和，后处理程序简单。

  DOI：

  10.1055/s-1997-782
• 作为试剂：
  描述：

  3,4,5-trimethoxybenzenediazonium tetrafluoroborate 、 3-甲氧基羰基苯硼酸 、 (cyclohexylidenemethyl)benzene 在 (4R,4R)-4,4-二苯基-4,4,5,5-四氢-2,2-双噁唑 、 palladium diacetate 、 silver carbonate 、 富马酸二甲酯 作用下， 以 2-甲基-2-丁醇 为溶剂， 以89%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  钯催化三取代烯烃的对映选择性多组分交叉偶联

  摘要：

  开发立体异构碳中心形成的催化方法在有机合成中具有重要意义。过渡金属催化的交叉偶联反应被认为是立体选择性形成 C-C 键的简单而有效的工具。然而，尽管无环全碳四元邻位立构中心在各种生物活性小分子中表现突出，但在交叉偶联化学领域内，其创建仍然具有挑战性。在此，我们描述了钯催化的三取代烯烃与芳基重氮盐和芳基硼酸的不对称多组分交叉偶联，以实现具有高区域选择性、非立体选择性和对映选择性的叔-季碳中心的形成。具体来说，三取代烯烃的立体构型的精确控制使得不同的立体选择性交叉偶联反应成为可能，从而可以轻松构建所有四种对映体。利用涉及手性双恶唑啉和非手性富马酸酯的配体交换策略分别加速了交叉偶联过程中的对映选择性迁移插入和还原消除步骤，正如密度泛函理论（DFT）计算所支持的，从而避免了对相邻定向的需要内烯烃骨架内的基团。

  DOI：

  10.1021/jacs.4c05480

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED N-HETEROCYCLIC CARBOXAMIDES AS ACID CERAMIDASE INHIBITORS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS<br/>[FR] CARBOXAMIDES N-HÉTÉROCYCLIQUES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA CÉRAMIDASE ACIDE ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MÉDICAMENTS
  申请人：BIAL BIOTECH INVEST INC

  公开号：WO2021055627A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The invention provides substituted N-heterocyclic carboxamides and related compounds, compositions containing such compounds, medical kits, and methods for using such compounds and compositions to treat a medical disorder, e.g., cancer, lysosomal storage disorder, neurodegenerative disorder, inflammatory disorder, in a patient.

  这项发明提供了替代的N-杂环羧酰胺和相关化合物，含有这些化合物的组合物，医疗工具包，以及使用这些化合物和组合物治疗患者的医疗疾病（例如癌症、溶酶体贮积症、神经退行性疾病、炎症性疾病）的方法。
• [EN] FUSED PYRAZOLE DERIVATIVES AS JAK INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRAZOLE CONDENSÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE JAK
  申请人：ALMIRALL SA

  公开号：WO2017220431A1

  公开（公告）日：2017-12-28

  Novel fused pyrazole derivatives of Formula (I) are disclosed; as well as process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as inhibitors of Janus Kinases (JAK).

  公开了式（I）的新型融合吡唑衍生物；以及它们的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们作为Janus激酶（JAK）抑制剂在治疗中的用途。
• N-Bis(methylthio)methylene Derivatives. VII. Syntheses and Reactions of Synthetic Equivalents of New 1,3-Dipolar Reagents Using N-Bis(methylthio)methylene Derivatives.
  作者：Yoshinori TOMINAGA、Koichiro OGATA、Hiroshi UEDA、Shinya KOHRA、Akira HOSOMI

  DOI：10.1248/cpb.43.1425

  日期：——

  N-Cyano- or N-(p-toluenesulfonyl)-N'-(trimethylsilylmethyl)-S-methylisothioureas (3, 4), readily prepared by reactions of S, S'-dimethyl N-cyano- (1a)b and S, S'-dimethyl N-(p-toluenesulfonyl)- (1b) carbonimidodithioates with trimethylsilylmethylamine (2a), followed by N-alkylation, have been found to provide synthetic equivalents of iminoazomethine ylide. Treatment of these compounds with cesium fluoride in the presence of reactive hetero-dipolarophiles such as carbonyl compounds afforded 1, 3-dipolar cycloadducts, 4, 5-dihydro-2-iminooxazoles and 4, 5-dihydro-2-iminothiazoles, via the 1, 3-elimination of (methylthio)trimethylsilane.S-Methyl-S'-trimethylsilylmethyl N-cyano- (5a) and N-(p-toluene-sulfonyl)- (5b) carbonimidodithioates, also readily prepared from the corresponding 1a and 1b with (mercaptomethyl)trimethylsilane (2b), were used as new reagents for introducing a thioformaldehyde unit at a carbonyl carbon. Reactions of these compounds with aldehydes in the presence of cesium fluoride afforded thiiranes via the 1, 3-dipolar cycloaddition of iminothiocarbonyl ylide to the C=O double bond. Reactions of 5 with dimethyl fumarate and maleate in the presence of cesium fluoride in acetonitrile gave 1, 3-dipolar cycloadducts, dimethyl 2-(N-(p-toluenesulfonyl)imino)tetrahydrothiophene-3, 4-dicarboxylates.

  N-氰基或N-(对甲苯磺酰)-N'-(三甲基硅甲基)-S-甲基异硫脲(3, 4)，通过S,S'-二甲基N-氰基(1a)和S,S'-二甲基N-(对甲苯磺酰)(1b)双碳酰亚胺与三甲基硅甲基胺(2a)反应，随后进行N-烷基化，可以方便地制备，并被发现提供了亚胺偶氮烷亚基的合成等效物。这些化合物在氟化铯存在下，与活性杂双极体如羰基化合物处理，通过(甲硫基)三甲基硅烷的1,3-消除，得到了1,3-偶极环加成产物，4,5-二氢-2-亚胺恶唑和4,5-二氢-2-亚胺噻唑。S-甲基-S'-(三甲基硅甲基)N-氰基(5a)和N-(对甲苯磺酰)(5b)碳酰亚胺，也可以通过相应的1a和1b与(巯甲基)三甲基硅烷(2b)方便地制备，被用作新的试剂，在羰基碳上引入硫甲醛单元。这些化合物在氟化铯存在下与醛反应，通过亚胺碳酰亚胺偶极体与C=O双键的1,3-偶极环加成，得到了硫杂环丙烷。5在氟化铯存在下与富马酸二甲酯和马来酸二甲酯反应，得到了1,3-偶极环加成产物，二甲基2-(N-(对甲苯磺酰)亚胺)四氢硫杂环戊烯-3,4-二甲酸酯。
• Scaffold-Inspired Enantioselective Synthesis of Biologically Important Spiro[pyrrolidin-3,2′-oxindoles] with Structural Diversity through Catalytic Isatin-Derived 1,3-Dipolar Cycloadditions
  作者：Feng Shi、Zhong-Lin Tao、Shi-Wei Luo、Shu-Jiang Tu、Liu-Zhu Gong

  DOI：10.1002/chem.201200358

  日期：2012.5.29

  Catalytic asymmetric construction of the biologically important spiro[pyrrolidin‐3,2′‐oxindole] scaffold with contiguous quaternary stereogenic centers in excellent stereoselectivities (up to >99:1 d.r., 98 % ee) has been established by using an organocatalytic 1,3‐dipolar cycloaddition of isatin‐based azomethine ylides. This protocol represents the first example of catalytic asymmetric 1,3‐dipolar

  通过使用有机催化1,3，已经建立了具有重要立体选择性（具有高达99：1 dr，98％ee的连续性）的具有重要季螺立体构象中心的重要生物学螺旋[pyrrolidin-3,2'-oxindole]支架的催化不对称结构。 基于靛红的甲亚胺烷基化物的偶极环加成。该方案代表了催化不对称1,3-偶极环加成反应的第一个例子，涉及不对称环酮就地生成的甲亚胺基化物。另外，对反应的过渡态进行了理论计算以了解立体化学。使用这些螺[吡咯烷酮-3,2'-羟吲哚]的初步生物测定显示，几种化合物对SW116细胞显示中等程度的细胞毒性。
• One-Pot Reductive 1,3-Dipolar Cycloaddition of Secondary Amides: A Two-Step Transformation of Primary Amides
  作者：Pei-Qiang Huang、Qi-Wei Lang、Xiu-Ning Hu

  DOI：10.1021/acs.joc.6b01080

  日期：2016.11.4

  of secondary aromatic N-(trimethylsilylmethyl)amides with reactive dipolarophiles is reported. The method relies on the in situ generation of nonstabilized NH azomethine ylide dipoles via amide activation with triflic anhydride, partial reduction with 1,1,3,3-tetramethyldisiloxane (TMDS), and desilylation with cesium fluoride (CsF). Running under mild conditions, the reaction tolerated several sensitive

  据报道，第二芳族N-（三甲基甲硅烷基甲基）酰胺与反应性双极性亲和剂进行一锅还原1，3-偶极环加成反应。该方法依赖于通过三氟甲磺酸酰胺活化，用1,1,3,3-四甲基二硅氧烷（TMDS）进行部分还原以及用氟化铯（CsF）进行甲硅烷基化来原位生成不稳定的NH甲亚胺基内鎓盐偶极。在温和条件下运行，该反应可耐受多个敏感的官能团，并以71-93％的收率提供环加合物。使用反应性较低的亲脂性双极性丙烯酸甲酯导致仅40％收率的环加合物。假定NH-偶氮甲基1,3偶极的（Z）几何中间体可以解释所观察到的更高的收率和更高的顺式。带有吸电子基团的底物的非对映选择性。该模型的特征是通过碳负离子-芳基环相互作用形成非常规的循环过渡态。因为起始仲酰胺可以由普通的伯酰胺制备，所以当前的方法也构成了伯酰胺的两步转化。

表征谱图