尼达尼布 | 656247-17-5

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 特发性肺纤维化（IPF）治疗药物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 尼达尼布
• 中文别名: (3Z)-3-[(4-{甲基[(4-甲基-1-哌嗪)乙酰基]氨基}苯基氨基)(苯基)亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯；(3Z)-2,3-二氢-3-[[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰]氨基]苯基]氨基]苯亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
• 英文名称: nintedanib
• 英文别名: BIBF 1120；methyl (Z)-3-(((4-(N-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamido)phenyl)amino)(phenyl)methylene)-2-oxoindoline-6-carboxylate；methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}phenyl)amino](phenyl)methylidene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate；3-Z-[1-(4-(N-((4-methylpiperazin-1-yl)methylcarbonyl)-N-methylamino)anilino)-1-phenylmethylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone；ofev；(Z)-3-(1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)methylcarbonyl)-N-methyl-amino)phenylamino)-1-phenyl-methylene)-6-methoxycarbonyl-2-indolinone；(Z)-methyl 3-(((4-(N-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamido)phenyl)amino)(phenyl)methylene)-2-oxoindoline-6-carboxylate；methyl (3Z)-3-[[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]anilino]phenylmethylidene]-2-oxo-1H-indole-6-carboxylate；Intedanib；vargatef；(3Z)-2,3-dihydro-3-[[[4-[methyl[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]phenyl]amino]phenylmethylene]-2-oxo-1H-indole-6-carboxylic acid methyl ester；3-(Z)-[1-(4-(N-((4-methylpiperazin-1-yl)methylcarbonyl)-N-methylaminophenyl)amino)-1-phenylmethylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone；methyl (3Z)-3-[[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]anilino]-phenylmethylidene]-2-oxo-1H-indole-6-carboxylate
• CAS: 656247-17-5
• 化学式: C₃₁H₃₃N₅O₄
• 分子量: 539.634
• InChiKey: XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N

物化性质

• 熔点：
  >237oC (dec.)
• 沸点：
  742.2±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.284±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.27
• 重原子数：
  40.0
• 可旋转键数：
  7.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  97.71
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  7.0

安全信息

• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P201,P202,P260,P264,P270,P280,P301+P310+P330,P302+P352,P305+P351+P338+P310,P308+P313,P332+P313,P405,P501
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H301,H315,H318,H361,H372

制备方法与用途

特发性肺间质纤维化（IPF）简介

特发性肺间质纤维化（IPF）是一种病因不明的疾病，以进行性的呼吸困难和肺功能恶化为特征。目前除了肺移植外，尚无确切有效的治疗方法。在没有进行肺移植的情况下，其3年和5年的死亡率分别高达50%和80%。在我国临床中，医生们正关注更有效的药物治疗，以便使IPF患者受益。

尼达尼布是一种由德国勃林格殷格翰公司研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶点包括血小板源生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）和碱性纤维母细胞生长因子（bFGF）。虽然主要用于治疗肿瘤，如结肠直肠癌、卵巢癌和多发性骨髓瘤等，但针对呼吸系统疾病的研究主要围绕晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和IPF的临床治疗。

特发性肺纤维化（IPF）治疗药物

尼达尼布是口服给药的三重酪氨酸激酶抑制剂。2014年6月，勃林格殷格翰公司宣布，尼达尼布获得临床证据一致证实，能够显著减少肺功能年下降率（减少幅度可达50%），从而延缓IPF疾病进展。在无细胞试验中，尼达尼布对VEGFR2、FGFR1-3和PDGFRα/β的IC50分别为13 nM、69 nM和59 nM。

药理作用

尼达尼布通过与血小板源生长因子受体（PDGF α 和β）、纤维母细胞生长因子受体（FGFR1- 3）及血管内皮生长因子受体（VEGFR1-3）的三磷酸腺苷（ATP）结合位点竞争性结合，阻断纤维化进程的信号通路。这一机制抑制了纤维母细胞的扩散、转移和转变，从而减缓IPF疾病进展。

生物活性

尼达尼布在无细胞试验中的生物活性如下：

• VEGFR2：13 nM
• VEGFR3：13 nM
• LCK：16 nM
• FLT3：26 nM
• VEGFR1：34 nM

靶点

尼达尼布对以下酪氨酸激酶受体的抑制效果不大：

• EGFR、HER2、InsR、IGF1R 或者细胞周期激酶 CDK1、CDK2 和CDK4，IC50都大于 1x10。

体内研究

在小鼠的Fadu移植瘤中，按体重每千克处理100 mg BIBF1120后，肿瘤血管密度降低了76%。BIBF1120在Caki-1、HT-29、SKOV-3、Calu6 和PAC-120等模型移植瘤中也有显著的抑制效果。尼达尼布已用于治疗多种癌症，包括非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌和结肠直肠癌，并且正在二期临床实验阶段。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  尼达尼布 在 盐酸 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 72.0h， 生成 nintedanib hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  SPECIALLY FORMULATED COMPOSITIONS OF INHALED NINTEDANIB AND NINTEDANIB SALTS

  摘要：

  本文公开了尼特丹尼布及其盐、吲哚酮衍生物化合物及其盐的配方，用于喷雾剂，并使用这些配方预防或治疗各种纤维化、致癌、血管和病毒感染性疾病，包括与肺部、心脏、肾脏、肝脏、眼睛、中枢神经系统和手术部位相关的疾病。本文所描述的配方和传递选项允许有效地局部传递尼特丹尼布或吲哚酮衍生物化合物或其盐。方法包括吸入程序、适应症和制造过程，用于生产和使用所述的组合物。还包括识别通过重新配制和吸入给药获益的化合物和适应症的方法。

  公开号：

  US20200060968A1
• 作为产物：
  描述：

  乙磺酸尼达尼布 在 碳酸氢钠 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 1.0h， 以98.7%的产率得到尼达尼布
  参考文献：
  名称：

  WO2019241504A5

  摘要：

  公开号：

  WO2019241504A5

文献信息

• Isatin peroxo compounds with antibacterial activities and a method of preparing the same
  申请人：Liang Chengyuan

  公开号：US10035808B1

  公开（公告）日：2018-07-31

  An isatin peroxo compound has the following formula (I): R1 is H, halogen, or C1-3 alkyl, and R2, is H, C1-3 alkyl, or phenyl.

  一个异喹啉过氧化物化合物具有以下化学式（I）：R1为H、卤素或C1-3烷基，而R2为H、C1-3烷基或苯基。
• Cycloisomerization of Carbamoyl Chlorides in Hexafluoroisopropanol: Stereoselective Synthesis of Chlorinated Methylene Oxindoles and Quinolinones
  作者：José F. Rodríguez、Anji Zhang、Jonathan Bajohr、Andrew Whyte、Bijan Mirabi、Mark Lautens

  DOI：10.1002/anie.202103323

  日期：2021.8.16

  chloroacylation of alkyne-tethered carbamoyl chlorides. This reaction avoids the use of a metal catalyst and accesses products in high yields and stereoselectivities. Additionally, this reaction is scalable and proved amenable to a series of product derivatizations, including the synthesis of nintedanib. The reactivity of alkene-tethered carbamoyl chlorides with hexafluoroisopropanol (HFIP) was harnessed

  六氟异丙醇 (HFIP) 被用作添加剂，用于通过炔烃系氨基甲酰氯的氯酰化生成 3-（氯亚甲基）羟吲哚。该反应避免使用金属催化剂并以高产率和立体选择性获得产物。此外，该反应具有可扩展性，并被证明适用于一系列产品衍生化，包括尼达尼布的合成。烯烃系氨基甲酰氯与六氟异丙醇 (HFIP) 的反应性被用于合成 2-喹啉酮。
• [EN] INDOLINONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATERNAL EMBRYONIC LEUCINE ZIPPER KINASE<br/>[FR] DÉRIVÉS D'INDOLINONE UTILISÉS COMME INHIBITEURS DE LA KINASE DE TYPE FERMETURE ÉCLAIR À LEUCINE EMBRYONNAIRE MATERNELLE
  申请人：UNIV TEXAS

  公开号：WO2018160967A1

  公开（公告）日：2018-09-07

  The present disclosure relates to indolinone compounds, compositions, and methods for the inhibition of maternal embryonic leucine zipper kinase (MELK). The present disclosure further relates to indolinone compounds, compositions, and methods for the treatment or prevention of a cancer (for example, triple negative breast cancer).

  本公开涉及吲哚啉酮化合物、组合物和用于抑制母胎型亮氨酸螺旋蛋白激酶（MELK）的方法。本公开进一步涉及吲哚啉酮化合物、组合物和用于治疗或预防癌症（例如三阴性乳腺癌）的方法。
• [EN] INDOLINONE DERIVATIVES ANTICANCER COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTICANCÉREUX À BASE DE DÉRIVÉS D'INDOLINONE
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014009319A1

  公开（公告）日：2014-01-16

  The invention describes indolinones derivatives as dual Aurora kinase / MEK inhibitors and their use in therapy.

  该发明描述了吲哚酮衍生物作为双重Aurora激酶/MEK抑制剂，并其在治疗中的应用。
• [EN] DRUG DELIVERY SYSTEM FOR LOCALLY DELIVERING THERAPEUTIC AGENTS AND USES THEREOF<br/>[FR] SYSTÈME D'ADMINISTRATION DE MÉDICAMENT POUR ADMINISTRER LOCALEMENT DES AGENTS THÉRAPEUTIQUES ET UTILISATIONS DE CELUI-CI
  申请人：COVAL BIOPHARMA SHANGHAI CO LTD

  公开号：WO2022012492A1

  公开（公告）日：2022-01-20

  Provided herein are drug delivery systems and methods for locally delivering therapeutic agents, and methods for using such drug delivery systems for the treatment of diseases.

  本文提供了药物输送系统和方法，用于局部输送治疗剂，并提供了使用这种药物输送系统治疗疾病的方法。