乙磺酸尼达尼布 | 656247-18-6

• 物质功能分类: 原料药 - 呼吸系统用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 乙磺酸尼达尼布
• 中文别名: (3Z)-2,3-二氢-3-[[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰]氨基]苯基]氨基]苯亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酸甲酯乙磺酸盐；尼达尼布乙基磺酸盐；尼达尼布乙磺酸盐
• 英文名称: nintedanib esylate
• 英文别名: nintedanib ethanesulfonate；3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone monoethanesulphonate；nintedanib ethanesulfonic acid；ethanesulfonic acid;methyl (3Z)-3-[[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]anilino]-phenylmethylidene]-2-oxo-1H-indole-6-carboxylate
• CAS: 656247-18-6
• 化学式: C₂H₆O₃S*C₃₁H₃₃N₅O₄
• 分子量: 649.768
• InChiKey: MMMVNAGRWOJNMW-FJBFXRHMSA-N

物化性质

• 熔点：
  >233°C (dec.)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.51
• 重原子数：
  46.0
• 可旋转键数：
  8.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  148.59
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  9.0

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

概述

尼达尼布乙磺酸盐是一种多受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂。它最初于2014年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并由勃林格殷格翰公司首次开发与销售。该药物已获FDA、欧洲药品管理局（EMA）和药品与医疗器械机构（PMDA）批准用于治疗特发性肺纤维化，且EMA还批准其用于非小细胞肺癌的治疗。

应用

尼达尼布乙磺酸盐是一种酪氨酸激酶抑制剂，可用作原料药，专门用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。

用途

尼达尼布乙磺酸盐是尼达尼布的一种盐形式。它不仅作为血管激酶抑制剂作用于治疗特发性肺纤维化，还能通过抑制血管形成过程辅助癌症治疗。

目标	值
VEGFR2 (无细胞测定)	13 nM
VEGFR3 (无细胞测定)	13 nM
VEGFR1 (无细胞测定)	34 nM
FGFR2 (无细胞测定)	37 nM
PDGFRα (无细胞测定)	59 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  乙磺酸尼达尼布 在 水 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 以4.67 kg的产率得到intedanib ethanesulfonic acid monohydrate
  参考文献：
  名称：

  尼达尼布乙磺酸水合物的药物新晶型

  摘要：

  本发明的尼达尼布乙磺酸盐一水合物晶型A采用Rigaku Smartlab-3型X-射线衍射仪，在CuK-beta、40KV、30mA测定条件下测得的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：11.554度、17.423度、18.800度、19.683度、19.986度的衍射峰，2θ误差为0.2度。本发明人提供的尼达尼布乙磺酸盐一水合物的晶型制备工艺简单、纯度较高且稳定性较好。

  公开号：

  CN106432042A
• 作为产物：
  描述：

  (E)-methyl 1-acetyl-3-(ethoxy(phenyl)methylene)-2-oxoindoline-6-carboxylate 在 甲醇 、 potassium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 乙磺酸尼达尼布
  参考文献：
  名称：

  一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法，所述方法，步骤如下：步骤1，甲苯、SM01、原苯甲酸三乙酯、乙酸酐、DMAP“一锅法”反应，经抽滤即得高纯度中间体INT02；步骤2，INT02、SM02在特定溶剂体系中反应后分离得到中间体INT03；步骤3，INT03、甲醇，KOH反应，得INT04；步骤4，INT04、甲醇，乙磺酸反应，加入甲基叔丁醚，异丙醚，得乙磺酸尼达尼布。

  公开号：

  CN111848490B

文献信息

• [EN] SYNTHESIS OF A 2-INDOLINONE DERIVATIVE KNOWN AS INTERMEDIATE FOR PREPARING NINTEDANIB<br/>[FR] SYNTHÈSE D'UN DÉRIVÉ DE 2-INDOLINONE APPELÉ INTERMÉDIAIRE POUR LA PRÉPARATION DE NINTÉDANIB
  申请人：FERMION OY

  公开号：WO2019097112A1

  公开（公告）日：2019-05-23

  The invention discloses the preparation method of methyl (E)-1-acetyl-3-(methoxy(phenyl)methylene)-2-oxoindoline-6-carboxylatefrom methyl 2-oxoindoline-6-carboxylate using high reaction temperatures and a reaction solvent enabling azeotropic removal of acetic acid during the reaction.

  该发明揭示了利用高反应温度和反应溶剂制备甲基(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚-6-羧酸甲酯，从甲基2-氧代吲哚-6-羧酸甲酯中，通过反应溶剂的沸点抽出醋酸。
• [EN] 3-Z-[1-(4-(N-((4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL)-METHYLCARBONYL)-N-METHYL-AMINO)-ANILINO)-1-PHENYL-METHYLENE]-6-METHOXYCARBONYL-2-INDOLINONE-MONOETHANESULPHONATE AND THE USE THEREOF AS A PHARMACEUTICAL COMPOSITION<br/>[FR] 3-Z-[1-(4-(N-((4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL)-METHYLCARBONYL)-N-METHYL-AMINO)-ANILINO)-1-PHENYL-METHYLENE]-6-METHOXYCARBONYL-2-INDOLINONE-MONOETHANESULFONATE ET UTILISATION EN TANT QUE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA

  公开号：WO2004013099A1

  公开（公告）日：2004-02-12

  The present invention relates to the compound 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate of formula (I) and the use thereof as a pharmaceutical composition.

  本发明涉及化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基氨基)-苯氨基)-1-苯基亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚酮-单乙磺酸盐的化学式（I），以及其作为药物组合物的用途。
• [EN] POLYMORPH OF NINTEDANIB ETHANESULPHONATE, PROCESSES AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] POLYMORPHE D'ÉTHANESULFONATE DE NINTEDANIB, PROCÉDÉS ET INTERMÉDIAIRES ASSOCIÉS
  申请人：SUVEN LIFE SCIENCES LTD

  公开号：WO2016178064A1

  公开（公告）日：2016-11-10

  The present invention provides novel crystalline Form of Nintedanib and process for its preparation. The present invention also provides to a novel process for the preparation of Nintedanib. The present invention further provides to novel intermediates used in the preparation of Nintedanib and process for their preparation.

  本发明提供了奈替达尼晶型的新颖结晶形式及其制备方法。本发明还提供了一种新型的奈替达尼制备方法。本发明还提供了用于奈替达尼制备的新型中间体及其制备方法。
• 一种制备乙磺酸尼达尼布的方法
  申请人：赤峰经方医药技术开发有限责任公司

  公开号：CN111848486B

  公开（公告）日：2022-12-27

  本发明公开了一种制备乙磺酸尼达尼布的方法，该方法包括以2‑氧化吲哚‑6‑甲酸甲酯与醋酐经酰化反应，得到1‑乙酰基‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯；再与原苯甲酸三甲酯缩合生成1‑乙酰基‑3‑(甲氧基苯基亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯，最后与N‑(4‑氨基苯基)‑N，4‑二甲基‑1‑哌嗪乙酰胺反应；在不分离主产物的情况下加碱脱保护，生成尼达尼布，最后与乙磺酸成盐生成乙磺酸尼达尼布。本发明反应条件温和，工艺操作简便，收率高，无需精制便可得纯度高达100％的乙磺酸尼达尼布，适合工业化生产。
• 一种胺基中间体的精制方法
  申请人：江苏豪森药业集团有限公司

  公开号：CN112430222B

  公开（公告）日：2022-08-09

  本发明涉及式(I)所示的胺基中间体的精制方法，通过该精制方法，可以将遗传毒性杂质1(N‑(4‑硝基苯基)‑N‑甲基‑2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰胺)和杂质2(N‑(4‑(羟氨基)苯基)‑N‑甲基‑2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰胺)控制在4ppm以下。本发明所得式(I)中遗传毒性杂质1和杂质2含量显著降低，为工业化制备高质量的乙磺酸尼达尼布提供了工艺保障，保障了用药安全。