(Z)-3-(((4-(N-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamido)phenyl)amino)(phenyl)methylene)-2-oxoindoline-6-carboxylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: (Z)-3-(((4-(N-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamido)phenyl)amino)(phenyl)methylene)-2-oxoindoline-6-carboxylic acid
• 英文别名: BIBF 1202；(3Z)-3-[[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]anilino]-phenylmethylidene]-2-oxo-1H-indole-6-carboxylic acid
• 化学式: C₃₀H₃₁N₅O₄
• 分子量: 525.607
• InChiKey: KEHNCEDHZGQSNP-DQSJHHFOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.53
• 重原子数：
  39.0
• 可旋转键数：
  7.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  105.22
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (Z)-3-(((4-(N-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamido)phenyl)amino)(phenyl)methylene)-2-oxoindoline-6-carboxylic acid 、 N,N-二甲基-1,3-二氨基丙烷 在 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 (Z)-N-(3-(dimethylamino)propyl)-3-(((4-(N-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamido)phenyl)amino)(phenyl)methylene)-2-oxoindoline-6-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  发现一种有效的MELK抑制剂，该抑制剂可抑制抗凋亡蛋白Mcl-1和TNBC细胞生长的表达。

  摘要：

  尽管最近在分子定向疗法方面取得了进展，但三阴性乳腺癌（TNBC）仍然是最具有侵略性的乳腺癌形式之一，仍然没有合适的特异性抑制剂靶标。母体胚胎亮氨酸拉链激酶（MELK）在TNBC中高度表达，其中过表达水平与不良预后和侵袭性疾病进程相关。在这里，我们描述了通过针对性的激酶抑制剂库筛选，以及一系列对MELK具有亚纳摩尔抑制常数的ATP竞争性吲哚酮衍生物的结构指导设计，发现了这一发现。最有效的化合物17抑制抗凋亡蛋白Mcl-1的表达，并抑制TNBC细胞的增殖，从而对表达高水平MELK的细胞表现出选择性。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2017.03.018
• 作为产物：
  描述：

  尼达尼布 在 sodium hydroxide 、 盐酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 生成 (Z)-3-(((4-(N-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamido)phenyl)amino)(phenyl)methylene)-2-oxoindoline-6-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  利用基于亲和力的蛋白质谱分析揭示nintedanib的新目标

  摘要：

  Nintedanib（BIBF1120）是一种三联血管激酶抑制剂，最初被批准用于特发性肺纤维化（IPF）治疗，并且对于肺癌和间质性肺疾病也有效，远远超出了对VEGFR / PDGFR / FGFR的抑制作用。我们确定三肽基肽酶1（TPP1）为nintedanib的直接目标之一，采用基于亲和力的蛋白质谱分析（A f BPP）技术。这可能是新丁达尼作用不同于酪氨酸激酶抑制作用的新机制。

  DOI：

  10.1039/d1cc00354b

文献信息

• [EN] INDOLINONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATERNAL EMBRYONIC LEUCINE ZIPPER KINASE<br/>[FR] DÉRIVÉS D'INDOLINONE UTILISÉS COMME INHIBITEURS DE LA KINASE DE TYPE FERMETURE ÉCLAIR À LEUCINE EMBRYONNAIRE MATERNELLE
  申请人：UNIV TEXAS

  公开号：WO2018160967A1

  公开（公告）日：2018-09-07

  The present disclosure relates to indolinone compounds, compositions, and methods for the inhibition of maternal embryonic leucine zipper kinase (MELK). The present disclosure further relates to indolinone compounds, compositions, and methods for the treatment or prevention of a cancer (for example, triple negative breast cancer).

  本公开涉及吲哚啉酮化合物、组合物和用于抑制母胎型亮氨酸螺旋蛋白激酶（MELK）的方法。本公开进一步涉及吲哚啉酮化合物、组合物和用于治疗或预防癌症（例如三阴性乳腺癌）的方法。
• Nintedanib exerts anti-pulmonary fibrosis activity <i>via</i> inhibiting TANK-binding kinase 1 (TBK1) phosphorylation
  作者：Manru Li、Yu Zhou、Tiantian Wang、Menglin Li、Xiong Chen、Tiantai Zhang、Dongmei Wang、Jinlan Zhang

  DOI：10.1039/d1cc05621b

  日期：——

  We described a chemoproteomics approach to identify TBK1 as a key target of the multikinase inhibitor nintedanib in IPF. This insight may facilitate a better understanding of the functional mechanism of nintedanib for antifibrosis efficacy.

  我们描述了一种化学蛋白质组学方法，以识别TBK1作为多激酶抑制剂尼泰达尼布在IPF中的关键靶点。这一见解可能有助于更好地理解尼泰达尼布在抗纤维化疗效中的功能机制。
• Medicaments for the Treatment or Prevention of Fibrotic Diseases
  申请人：Park Edward John

  公开号：US20060142373A1

  公开（公告）日：2006-06-29

  The present invention relates to the use of indolinones of general formula substituted in the 6 position, wherein R 1 to R 5 and X are defined as in claim 1, the isomers and the salts thereof, particularly the physiologically acceptable salts thereof, as a medicament for the prevention or treatment of specific fibrotic diseases.

  本发明涉及使用一般公式中6位取代的吲哚酮，其中R1至R5和X的定义如权利要求1中所述，其异构体和盐，特别是其生理上可接受的盐，作为预防或治疗特定纤维化疾病的药物。
• SPECIALLY FORMULATED COMPOSITIONS OF INHALED NINTEDANIB AND NINTEDANIB SALTS
  申请人：Avalyn Pharma Inc.

  公开号：US20200060968A1

  公开（公告）日：2020-02-27

  Disclosed herein are formulations of nintedanib and salts thereof, indolinone derivative compounds and salts thereof for aerosolization and use of such formulations for the prevention or treatment of various fibrotic, carcinogenic, vascular and viral infectious diseases, including diseases associated with the lung, heart, kidney, liver, eye, central nervous system and surgical sites. Formulations and delivery options described herein allow for efficacious local delivery of nintedanib or a indolinone derivative compound or salt thereof. Methods include inhalation procedures, indications and manufacturing processes for production and use of the compositions described. Also included are methods for identifying compounds and indications that benefit by reformulation and inhalation administration.

  本文公开了尼特丹尼布及其盐、吲哚酮衍生物化合物及其盐的配方，用于喷雾剂，并使用这些配方预防或治疗各种纤维化、致癌、血管和病毒感染性疾病，包括与肺部、心脏、肾脏、肝脏、眼睛、中枢神经系统和手术部位相关的疾病。本文所描述的配方和传递选项允许有效地局部传递尼特丹尼布或吲哚酮衍生物化合物或其盐。方法包括吸入程序、适应症和制造过程，用于生产和使用所述的组合物。还包括识别通过重新配制和吸入给药获益的化合物和适应症的方法。
• [EN] CRYSTALLINE MODIFICATIONS OF METHYL (3Z)-3-{[(4-{METHYL[(4-METHYLPIPERAZIN-1-YL)ACETYL]AMINO} PHENYL)AMINO](PHENYL)METHYLIDENE}-2-OXO-2,3-DIHYDRO-1H-INDOLE-6-CARBOXYLATE SALTS AND METHODS OF PREPARATION THEREOF<br/>[FR] MODIFICATIONS CRISTALLINES DE SELS (3Z)-3-{[(4-{MÉTHYL[(4-MÉTHYLPIPÉRAZIN-1-YL)ACÉTYL]AMINO}PHÉNYL)AMINO](PHÉNYL)MÉTHYLIDÈNE}-2-OXO-2,3-DIHYDRO-1H-INDOLE-6-CARBOXYLATE DE MÉTHYLE ET LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION
  申请人：ZENTIVA KS

  公开号：WO2017144029A1

  公开（公告）日：2017-08-31

  The present solution relates to crystalline modifications of methyl (3Z)-3-[(4-methyl[(4- methylpiperazin-l-yl)acetyl]amino}phenyl)amino](phenyl)methylidene}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indole- 6-carboxylate salts of Formula I, wherein HX represents at least one acid component, preferably methanesulfonic acid, p-toluenesulphonic acid, L-tartaric acid, maleic acid, acetic acid and phosphoric acid. Another solution also relates to the processes for the preparation thereof as well as said use thereof in phamaceutically acceptable compositions. Use of said crystalline forms of intedanib and manufactured salts in the preparation of methyl (3Z)-3-[(4-methyl[(4-methylpiperazin-l- yl)acetyl]amino}phenyl)amino](phenyl)methylidene}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indole-6-carboxylate in the form of any phamaceutically acceptable salt thereof is also object of this invention.

  本方案涉及甲基(3Z)-3-[(4-甲基[(4-甲基哌嗪-1-yl)乙酰]氨基}苯基)氨基](苯基)甲基亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸盐的晶体改性，其中HX代表至少一种酸组分，优选是甲磺酸，对甲苯磺酸，L-酒石酸，马来酸，乙酸和磷酸。另一方案还涉及其制备过程以及在药学可接受的组合物中使用它们的方法。本发明还涉及使用所述晶体形式的intedanib和制造的盐制备甲基(3Z)-3-[(4-甲基[(4-甲基哌嗪-1-yl)乙酰]氨基}苯基)氨基](苯基)甲基亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸的任何药学可接受盐的制备。