(3S,4S)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-[(R)-1-羰乙基]-2-氮杂环丁酮 | 90776-58-2

• 物质功能分类: 化学试剂 - 有机试剂 - 硅氧烷
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: (3S,4S)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-[(R)-1-羰乙基]-2-氮杂环丁酮
• 中文别名: (3S,4S)-3-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4((R)-1-甲酰乙基)-2-氮杂环丁酮；培南类中间体；培南类主环中间体；美罗培南母核；亚胺培南侧链；4-BMA(美罗培南中间体)；4-BMA；(3S,4S)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-[(R)-1-甲酰乙基]-2-氮杂环丁酮；4BMA；(3S,4S)-4-[(R)-1-羰基乙基]-3-[(R)-1-(t-丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-2-丙内酰胺；美罗培南母核4-BMA
• 英文名称: (2R)-2-[(2S,3S)-3-{(1R)-1-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl}-4-oxoazetidin-2-yl]propionic acid
• 英文别名: (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-1-carboxyethyl]-2-azetidinone；(3S,4S)-[(R)-1'-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl]-4-[(R)-1-carboxyethyl]-2-azetidinone；4-BMA；(2R)-2-[(2S,3S)-3-[(1R)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]propanoic acid
• CAS: 90776-58-2
• 化学式: C₁₄H₂₇NO₄Si
• 分子量: 301.458
• InChiKey: NNANGMFTFSNDLW-GWOFURMSSA-N

物化性质

• 熔点：
  146-147°C
• 沸点：
  424.4±10.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.050±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.23
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.86
• 拓扑面积：
  75.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24/25
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温

SDS

(3S,4S)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-[(R)-1- 修改号码：5
羰乙基]-2-氮杂环丁酮

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模块 1. 化学品
产品名称： (3S,4S)-3-[(R)-1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-1-carboxyethyl]-
2-azetidinone
修改号码： 5

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害 未分类
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志 无
信号词 无信号词
危险描述 无
防范说明 无

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： (3S,4S)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-[(R)-1-羰乙基]-2-氮杂环丁酮
百分比： >98.0%(GC)(T)
CAS编码： 90776-58-2
分子式： C14H27NO4Si

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。若感不适请求医/就诊。
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用水清洗皮肤/淋浴。
若皮肤刺激或发生皮疹：求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。继续清洗。
如果眼睛刺激：求医/就诊。
食入： 若感不适，求医/就诊。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
修改号码：5
4-[(R)-1-羰乙基]-2-氮杂环丁酮

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模块 5. 消防措施
特殊危险性： 小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用个人防护用品。远离溢出物/泄露处并处在上风处。
紧急措施： 泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免接触皮肤、眼睛和衣物。
贮存
储存条件： 保持容器密闭。存放于凉爽、阴暗处。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统，操作人员切勿直接接触。同时安装淋浴器和洗
眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具。依据当地和政府法规。
手部防护： 防护手套。
眼睛防护： 安全防护镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 白色-极淡的黄色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点： 无资料
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度：
[水] 无资料
[其他溶剂] 无资料
修改号码：5
4-[(R)-1-羰乙基]-2-氮杂环丁酮

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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx), 氧化硅

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： 无资料
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： 无资料
致癌性：
IARC = 无资料
NTP = 无资料
生殖毒性： 无资料

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： 无资料
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
亨利定律 无资料
constant(PaM3/mol):

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。
修改号码：5
4-[(R)-1-羰乙基]-2-氮杂环丁酮

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

制备方法

用于合成美罗培南。

用途简介

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反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3S,4S)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-[(R)-1-羰乙基]-2-氮杂环丁酮 在 辛酸铑 盐酸 、 水 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N'-羰基二咪唑 、 zinc(II) iodide 作用下， 以 乙酸乙酯 、 丙酮 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 生成 杂氮双环磷酸酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF MEROPENEM
  [FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE MÉROPÉNEM

  摘要：

  本发明提供了一种改进的工艺，用于制备公式（I）的甲基碳青霉烯衍生物或其药用可接受的盐或水合物，且为纯净形式。

  公开号：

  WO2011141847A1
• 作为产物：
  描述：

  4-乙酰氧基氮杂环丁酮 在 lithium hydroxide 、 双氧水 、 zinc(II) chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.33h， 生成 (3S,4S)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-[(R)-1-羰乙基]-2-氮杂环丁酮
  参考文献：
  名称：

  A Practical and Stereocontrolled Synthesis of a Versatile 1.BETA.-Methylcarbapenem Intermediate.

  摘要：

  S-[2-(二烷基氨基羰基)苯基](2R)-2-[(3S, 4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代-4-氮杂环丁基]硫代丙酸酯 (11)，是合成 1β-甲基碳青霉烯类包括 1β-甲基噻那霉素的有用中间体、E-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1-[2-(dialkylaminocarbonyl)phenylthio]-1-propene (10) 与市售的 (3S，4R)-3-[(1R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)乙基]-4-乙酰氧基氮杂环丁烷-2-酮 (6) 在氯化锌催化剂存在下反应，以高度立体选择性的方式制备了 1β-甲基碳青霉烯类化合物。由于二乙基氨基羰基衍生物（11b）具有高结晶性，因此特别便于实际生产。

  DOI：

  10.1248/cpb.45.1439

文献信息

• 2,3-Dihydro-4H-1,3-oxazin-4-ones, Novel Auxiliaries for the Stereoselective Synthesis of 1β-methylcarbapenems
  作者：Do K. Pyun、Won J. Jeong、Hee J. Jung、Jae H. Kim、Jin S. Lee、Cheol H. Lee、Bong J. Kim

  DOI：10.1055/s-2001-18778

  日期：——

  as efficient auxiliaries for the stereoselective synthesis of β-methylcarbapenem intermediate 2. Reformatsky-type reactions of 4-acetoxyazetidinone with α-bromopropionyl dihydrooxazinone 10 provided β-methylazetidinones 4 in high diastereoselectivities. The auxiliaries 9 were also easily removed in the Dieckmann cyclization leading to β-methylcarbapenem skeletons. Practical synthesis of β-methylenolphosphates

  二氢恶嗪酮 9 由苄基氰分两步制备，可作为立体选择性合成 β-甲基碳青霉烯中间体 2 的有效助剂。 4-乙酰氧基氮杂环丁酮与 α-溴丙酰二氢恶嗪酮 10 的 Reformatsky 型反应提供了具有高非对映选择性的 β-甲基氮杂环丁酮 4。在导致β-甲基碳青霉烯骨架的Dieckmann环化中，助剂9也很容易去除。从 4-乙酰氧基氮杂环丁酮 3 实际合成 β-亚甲基磷酸酯 2 分三步完成（总产率为 61-77%）。
• Novel prodrugs of meropenem with two lipophilic promoieties: synthesis and pharmacokinetics
  作者：Shunkichi Tanaka、Hiroshi Matsui、Masayasu Kasai、Kazuyoshi Kunishiro、Nobuharu Kakeya、Hiroaki Shirahase

  DOI：10.1038/ja.2010.164

  日期：2011.3

  To improve the oral absorption of meropenem (MEPM), we synthesized and evaluated a series of its double-promoiety prodrugs, in which lipophilic promoieties were introduced into carboxyl and pyrrolidinyl groups. Among these prodrugs, pivaloyloxymethyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(N,N-dimethylcarbamoyl)-1-(isobutyryloxymethyloxycarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylate (4) and 1-ethylpropyloxycarbonyloxymethyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(N,N-dimethylcarbamoyl)-1-(isobutyryloxymethyloxycarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylate (8) were chosen for further evaluation. Compounds 4 and 8 were well absorbed after oral administration to rats and beagles (bioavailability 18.2–38.4%), and expected to show potent therapeutic efficacy in patients infected with various pathogens, such as penicillin-resistant S. pneumoniae and β-lactamase-negative ampicillin-resistant H. influenzae.

  为了改善美罗培南（MEPM）的口服吸收，我们合成并评估了一系列双促渗前药，在这些前药中，疏水性促渗基团被引入到羧基和吡咯烷基团中。在这些前药中，匹伐酸氧甲基（1R，5S，6S）-2-[(3S，5S)-5-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-(异丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-基硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基碳青霉烯-2-烯-3-羧酸酯（4）和1-乙基丙氧基羰氧甲基（1R，5S，6S）-2-[(3S，5S)-5-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-(异丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-基硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基碳青霉烯-2-烯-3-羧酸酯（8）被选为进一步评估的对象。化合物4和8在大鼠和比格犬中口服后被良好吸收（生物利用度为18.2-38.4%），并预期在感染各种病原体的患者中显示出强大的疗效，例如耐青霉素的肺炎链球菌和耐β内酰胺酶阴性的氨苄西林流感嗜血杆菌。
• A Short-Step Synthesis of Orally Active Carbapenem Antibiotic CS-834.
  作者：Makoto MORI、Sadao OIDA

  DOI：10.1248/cpb.48.126

  日期：——

  An orally bioavailable carbapenem CS-834, which is a pivaloyloxymethyl (POM) ester-type prodrug and has (R)-5-oxopyrrolidin-3-ylthio moiety at the C-2 position of the 1β-methylcarbapenem skeleton, is currently under clinical trial. We accomplished a short-step synthesis of CS-834 by using phosphorus ylide from the intramolecular Wittig-type reaction in the key step for cyclization to the bicyclic carbapenem system. The POM ester group was found to be suitable for the cyclization conditions.

  一种口服生物利用度高的碳青霉烯类药物CS-834，是一种特戊酰氧甲基（POM）酯型前药，其1β-甲基碳青霉烯骨架的C-2位上具有（R）-5-氧吡咯烷-3-硫基团，目前正在进行临床试验。我们通过关键步骤中的分子内Wittig型反应生成磷叶立德，成功实现了CS-834的短步骤合成，从而实现了对双环碳青霉烯系统的环化。研究发现，POM酯基团非常适合环化条件。
• A New Synthetic Route to the Key Precursor of 1β-Methylcarbapenem Antibiotics from (<i>S</i>)-Methyl 3-Hydroxy-2-methylpropanoate
  作者：Fumiyuki Shirai、Takeshi Nakai

  DOI：10.1246/cl.1989.445

  日期：1989.3

  A new synthetic route to the 1β-methylcarbapenem precursor from (S)-methyl 3-hydroxy-2-methylpropanoate has been developed which involves as a key step the chelation-controlled aldol reaction of (S)-3-benzyloxy-2-methylpropanal with ketene trimethylsilyl acetal of ethyl (trimethylsilyl)acetate.

  已开发出从 (S)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯制备 1β-甲基碳青霉烯前体的新合成路线，其中关键步骤是 (S)-3-苄氧基-2-甲基丙醛的螯合控制羟醛反应与（三甲基甲硅烷基）乙酸乙酯的乙烯酮三甲基甲硅烷基缩醛。
• Structure-activity relationships in the 2-arylcarbapenem series. Synthesis of 1-methyl-2-arylcarbapenems
  作者：Ravindra Nath Guthikonda、L. D. Cama、M. Quesada、M. F. Woods、T. N. Salzmann、B. G. Christensen

  DOI：10.1021/jm00388a022

  日期：1987.5

  tert-butyldimethylsilyl esters of the azetidinones 6-8b served as the crucial synthons in the preparation of the potentially useful ylide pyridyl thio esters 18-20. These intermediates were utilized to synthesize a host of title carbapenems 25-30d, 32, and 49-53. The antimicrobial properties and DHP-I susceptibility of these carbapenems were studied with reference to thienamycin.

  氮杂环丁酮6-8b的不稳定的叔丁基二甲基甲硅烷基酯在制备潜在有用的内酯吡啶基硫代硫酯18-20中起关键的合成子作用。这些中间体被用来合成许多标题碳青霉烯25-30d，32和49-53。参照噻菌霉素研究了这些碳青霉烯类的抗菌特性和DHP-1敏感性。

表征谱图