己酮可可碱 | 6493-05-6

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 周围血管扩张药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 中文名称: 己酮可可碱
• 中文别名: 已酮可可碱；3,7-二氢-3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2,6-二酮；3,7-二氢-3,7-二甲基-1-(5-氧己基)-1H-嘌呤-2,6-二酮；3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)黄嘌呤；1-(5-氧代己基)可可碱
• 英文名称: pentoxyphylline
• 英文别名: Pentoxifyllin；pentoxifylline；3,7-dimethyl-1-(5-oxohexyl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione；PTX；3,7-dimethyl-1-(5-oxohexyl)purine-2,6-dione
• CAS: 6493-05-6
• 化学式: C₁₃H₁₈N₄O₃
• mdl: MFCD00063379
• 分子量: 278.311
• InChiKey: BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  98-100°C
• 沸点：
  421.13°C (rough estimate)
• 密度：
  1.1713 (rough estimate)
• 溶解度：
  H2O:≥43 mg/mL
• 最大波长(λmax)：
  276nm(lit.)
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  158.5 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]
• 保留指数：
  2371;2389;2420

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.3
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  75.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

戊脉安（PTX）的代谢过程尚未完全理解。已知的代谢产物有七种（M1至M7），但在血浆中能检测到较高水平的只有M1、M4和M5，它们的一般模式为M5 > M1 > PTX > M4。由于PTX的表观清除率高于肝血流量，且M1与PTX的AUC比值在肝硬化患者中并未显著不同，这表明红细胞是PTX-M1相互转化的主要场所。然而，这一反应也可能在肝脏中进行。PTX在NADPH依赖的方式下被一种未知的羰基还原酶还原，形成[lisofylline]（即(R)-M1对映体）或(S)-M1；该反应具有立体选择性，在肝脏细胞质中仅产生(S)-M1，在肝脏微粒体中产生85%(S)-M1，人类经静脉或口服给药后R:S-M1的比例为0.010-0.025。尽管(R)-和(S)-M1都可以被氧化回PTX，但(R)-M1还可以在肝脏微粒体中生成M2和M3。体外研究表明，CYP1A2至少部分负责将[lisofylline] ((R)-M1)重新转化为PTX。与PTX及其M1代谢产物的可逆氧化/还原不同，M4和M5是通过肝脏中对PTX的不可逆氧化形成的。在模拟PTX-西普罗氟沙星药物反应的小鼠研究中，表明CYP1A2负责从PTX形成M6以及从M1形成M7，这两个过程都是通过在第7位进行去甲基化。总的来说，在哺乳动物中，M2、M3和M6的形成水平非常低。

Pentoxifylline (PTX) metabolism is incompletely understood. There are seven known metabolites (M1 through M7), although only M1, M4, and M5 are detected in plasma at appreciable levels, following the general pattern M5 > M1 > PTX > M4. As PTX apparent clearance is higher than hepatic blood flow and the AUC ratio of M1 to PTX is not appreciably different in cirrhotic patients, it is clear that erythrocytes are the main site of PTX-M1 interconversion. However, the reaction likely occurs in the liver as well. PTX is reduced in an NADPH-dependent manner by unknown an unidentified carbonyl reductase to form either [lisofylline] (the (R)-M1 enantiomer) or (S)-M1; the reaction is stereoselective, producing (S)-M1 exclusively in liver cytosol, 85% (S)-M1 in liver microsomes, and a ratio of 0.010-0.025 R:S-M1 after IV or oral dosing in humans. Although both (R)- and (S)-M1 can be oxidized back into PTX, (R)-M1 can also give rise to M2 and M3 in liver microsomes. _In vitro_ studies suggest that CYP1A2 is at least partly responsible for the conversion of [lisofylline] ((R)-M1) back into PTX. Unlike the reversible oxidation/reduction of PTX and its M1 metabolites, M4 and M5 are formed via irreversible oxidation of PTX in the liver. Studies in mice recapitulating the PTX-ciprofloxacin drug reaction suggest that CYP1A2 is responsible for the formation of M6 from PTX and of M7 from M1, both through de-methylation at position 7. In general, metabolites M2, M3, and M6 are formed at very low levels in mammals.

来源:DrugBank

代谢

己酮可可碱是已知的人体内利索非林的代谢物。

Pentoxifylline is a known human metabolite of lisofylline.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

慢性疗法使用己酮可可碱并未与血清酶水平升高有关联，尽管在服用该药物的患者中寻找肝脏测试异常的严格性并不总是清晰的。尽管己酮可可碱的使用已有30多年，但它仅与罕见且并非完全令人信服的临床明显肝损伤案例有关。尽管如此，产品标签上列出了己酮可可碱的副作用，包括肝炎、黄疸、胆汁淤积和肝酶升高。在报告的案例中，发病时间为3到4周，肝酶升高的模式明显是胆汁淤积性的（案例1）。没有出现自身免疫和免疫过敏特征。损伤是自限性的，没有急性肝衰竭、慢性肝炎或与己酮可可碱治疗相关的胆管消失综合征的报告。 此外，己酮可可碱已经被评估为治疗包括急性酒精性肝炎和肝硬化、非酒精性脂肪肝疾病和自身免疫性肝病在内的几种肝脏疾病的疗法，并取得了不同的结果。在几项针对严重急性酒精性肝炎的小型对照试验中，己酮可可碱治疗与短期死亡率的显著降低和肝肾综合征发生频率的降低有关。然而，在针对酒精性脂肪肝的大型良好对照试验中，发现己酮可可碱单独使用或与皮质类固醇联合使用对短期或长期死亡率没有影响，对肾衰竭的发生率影响最小或没有影响。己酮可可碱还被报告能改善成人非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者的血清转氨酶水平和肝脏组织学，但这些发现尚未在更大规模的随机对照试验中得到测试。然而，所有研究发现己酮可可碱在患有肝病的患者中耐受性良好，没有肝毒性的证据。 可能性评分：D（可能是临床明显肝损伤的罕见原因）。

Chronic therapy with pentoxifylline has not been associated with elevations in serum enzyme levels, although the rigor with which liver test abnormalities were sought in patients taking the drug was not always clear. Despite its use for more than 3 decades, pentoxifylline has been linked to only rare and not completely convincing cases of clinically apparent liver injury. Nevertheless, adverse effects of hepatitis, jaundice, cholestasis and increased liver enzymes are listed in product labels for pentoxifylline. In reported cases, the time to onset was 3 to 4 weeks and the pattern of liver enzyme elevations was distinctly cholestatic (Case 1). Autoimmune and immunoallergic features were not present. The injury was self-limited and there have been no reports of acute liver failure, chronic hepatitis or vanishing bile duct syndrome associated with pentoxifylline therapy. In addition, pentoxifylline has been evaluated as the therapy of several liver diseases including acute alcoholic hepatitis and cirrhosis, nonalcoholic fatty liver disease and autoimmune liver conditions with varying results. In several small controlled trials in severe acute alcoholic hepatitis, pentoxifylline therapy was associated with a significant decrease in short term mortality and in the frequency of the hepatorenal syndrome. However, in large well controlled trials in alcoholic fatty liver, pentoxifylline with or without corticosteroids was found to have no effect on either short- or long-term mortality and minimal or no effect on rates of renal failure. Pentoxifylline has also been reported to improve serum aminotransferase levels and hepatic histology in adult patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH), but these findings have yet to be tested in larger randomized controlled trials. All studies, however, found pentoxifylline well tolerated in patients with liver disease and without evidence of hepatotoxicity. Likelihood score: D (possible rare cause of clinically apparent liver injury).

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

药物：己酮可可碱

Compound:pentoxifylline

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物诱导性肝损伤标注：模糊的药物诱导性肝损伤关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：5

Severity Grade:5

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服己酮可可碱（PTX）几乎完全吸收，但由于首次通过肝脏代谢广泛，其生物利用度仅为20-30%；已知的七种代谢物中有三种，M1、M4和M5存在于血浆中，并在给药后很快出现。在健康男性中，单次口服100、200和400毫克的己酮可可碱，平均达峰时间（tmax）为0.29-0.41小时，平均峰浓度（Cmax）为272-1607 ng/mL，平均药时曲线下面积（AUC0-∞）为193-1229 ng*h/mL；代谢物1、4和5的相应范围分别为0.72-1.15、114-2753和189-7057。单次服用400毫克缓释片剂导致达峰时间（tmax）延长至2.08 ± 1.16小时，峰浓度（Cmax）降低至55.33 ± 22.04 ng/mL，而AUC0-t与之前相似，为516 ± 165 ng*h/mL；所有这些参数在肝硬化患者中均有增加。吸烟与代谢物M1的Cmax和稳态AUC降低有关，但并未显著影响己酮可可碱或其他测量代谢物的药代动力学参数。肾功能损害增加了代谢物M4和M5的平均峰浓度、AUC以及与母体化合物AUC的比率，但对PTX或M1的药代动力学没有显著影响。最后，与肝硬化患者类似，己酮可可碱及其代谢物的Cmax和tmax在患有不同程度慢性心力衰竭的患者中也有所增加。总的来说，代谢物M1和M5的血浆浓度大约是PTX的五倍和八倍。PTX和M1的药代动力学大致呈剂量依赖性，而M5则不然。饭前服用PTX会延迟血浆达峰时间，但不会影响总体吸收。PTX的缓释形式将tmax延长至两到四小时，同时也有助于缓解血浆浓度随时间的波动。

Oral pentoxifylline (PTX) is almost completely absorbed but has low bioavailability of 20-30% due to extensive first-pass metabolism; three of the seven known metabolites, M1, M4, and M5 are present in plasma and appear soon after dosing. Single oral doses of 100, 200, and 400 mg of pentoxifylline in healthy males produced a mean tmax of 0.29-0.41 h, a mean Cmax of 272-1607 ng/mL, and a mean AUC0-∞ of 193-1229 ng\*h/mL; corresponding ranges for metabolites 1, 4, and 5 were 0.72-1.15, 114-2753, and 189-7057. Single administration of a 400 mg extended-release tablet resulted in a heightened tmax of 2.08 ± 1.16 h, lowered Cmax of 55.33 ± 22.04 ng/mL, and a comparable AUC0-t of 516 ± 165 ng\*h/mL; all these parameters were increased in cirrhotic patients. Smoking was associated with a decrease in the Cmax and AUCsteady-state of metabolite M1 but did not dramatically affect the pharmacokinetic parameters of pentoxifylline or other measured metabolites. Renal impairment increases the mean Cmax, AUC, and ratio to parent compound AUC of metabolites M4 and M5, but has no significant effect on PTX or M1 pharmacokinetics. Finally, similar to cirrhotic patients, the Cmax and tmax of PTX and its metabolites are increased in patients with varying degrees of chronic heart failure. Overall, metabolites M1 and M5 exhibit plasma concentrations roughly five and eight times greater than PTX, respectively. PTX and M1 pharmacokinetics are approximately dose-dependent, while those of M5 are not. Food intake before PTX ingestion delays time to peak plasma concentrations but not overall absorption. Extended-release forms of PTX extend the tmax to between two and four hours but also serves to ameliorate peaks and troughs in plasma concentration over time.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Pentoxifylline几乎完全通过尿液排出，主要以M5形式存在，占给药剂量的57%至65%。M4的回收量较小，而M1和母化合物在回收剂量中占比不到1%。通过粪便途径排出的药物不到给药剂量的4%。

Pentoxifylline is eliminated almost entirely in the urine and predominantly as M5, which accounts for between 57 and 65 percent of the administered dose. Smaller amounts of M4 are recovered, while M1 and the parent compound account for less than 1% of the recovered dose. The fecal route accounts for less than 4% of the administered dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

单次静脉注射100毫克剂量的己酮可可碱在健康受试者体内的分布体积为4.15 ± 0.85。

Pentoxifylline has a volume of distribution of 4.15 ± 0.85 following a single intravenous 100 mg dose in healthy subjects.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

单次静脉输注100毫克己酮可可碱在健康受试者中的清除率为3.62 ± 0.75 L/h/kg，在肝硬化患者中降至1.44 ± 0.46 L/h/kg。在另一项研究中，静脉给药300或600毫克己酮可可碱的表观清除率（中位数和范围）分别为4.2 (2.8-6.3)和4.1 (2.3-4.6) L/min。需要注意的是，由于母体化合物和代谢物1的可逆性肝外代谢，己酮可可碱的真实清除率可能高于测量值。

Pentoxifylline given as a single 100 mg intravenous infusion has a clearance of 3.62 ± 0.75 L/h/kg in healthy subjects, which decreased to 1.44 ± 0.46 L/h/kg in cirrhotic patients. In another study, the apparent clearance of either 300 or 600 mg of pentoxifylline given intravenously (median and range) was 4.2 (2.8-6.3) and 4.1 (2.3-4.6) L/min, respectively. It is important to note that, due to the reversible extra-hepatic metabolism of the parent compound and metabolite 1, the true clearance of pentoxifylline may be even higher than the measured values.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S36
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• RTECS号：
  XH2475000
• 储存条件：
  存储于室温下

SDS

己酮可可碱 修改号码：5

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模块 1. 化学品
产品名称： Pentoxifylline
修改号码： 5

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害
急性毒性（经口） 第4级
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志
信号词 警告
危险描述 吞咽有害。
防范说明
[预防] 使用本产品时切勿吃东西，喝水或吸烟。
处理后要彻底清洗双手。
[急救措施] 食入：若感不适，呼叫解毒中心/医生。漱口。
[废弃处置] 根据当地政府规定把物品/容器交与工业废弃处理机构。

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： 己酮可可碱
百分比： >98.0%(LC)(T)
CAS编码： 6493-05-6
俗名： 3,7-Dimethyl-1-(5-oxohexyl)xanthine , 3,7-Dihydro-3,7-dimethyl-1-(5-
oxohexyl)-1H-purine-2,6-dione , 1-(5-Oxohexyl)theobromine
分子式： C13H18N4O3

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。若感不适请求医/就诊。
己酮可可碱 修改号码：5

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模块 4. 急救措施
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用水清洗皮肤/淋浴。
若皮肤刺激或发生皮疹：求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。继续清洗。
如果眼睛刺激：求医/就诊。
食入： 若感不适，呼叫解毒中心/医生。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特殊危险性： 小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用个人防护用品。远离溢出物/泄露处并处在上风处。
紧急措施： 泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免接触皮肤、眼睛和衣物。
贮存
储存条件： 保持容器密闭。存放于凉爽、阴暗处。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统，操作人员切勿直接接触。同时安装淋浴器和洗
眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具。依据当地和政府法规。
手部防护： 防护手套。
眼睛防护： 安全防护镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 白色类白色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点： 105°C
己酮可可碱 修改号码：5

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模块 9. 理化特性
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度：
[水] 无资料
[其他溶剂] 无资料
log水分配系数 = 0.12

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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx)

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： orl-rat LD50:1170 mg/kg
ipr-rat LD50:230 mg/kg
ivn-rat LD50:231 mg/kg
scu-rat LD50:375 mg/kg
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： cyt-hmn-lym 0.1 g/L/22H
mnt-hmn-lym 1 g/L/36H
致癌性：
IARC = 无资料
NTP = 无资料
生殖毒性： 无资料
RTECS 号码: XH2475000

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： 0.12
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
亨利定律 无资料
constant(PaM3/mol):

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。
己酮可可碱 修改号码：5

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

生物活性

Pentoxifylline (BL-191) 是一种血液流变学改善剂。作为一种具有口服活性的非选择性磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，它还具备免疫调节、抗炎、改善血液流变学、抗纤溶和抗增殖作用。Pentoxifylline 适用于研究周围血管疾病、脑血管疾病及其他涉及局部微循环缺陷的疾病。

靶点

PDE

体外研究

• Pentoxifylline（0.1-50 mM；24-48小时）以剂量依赖性方式抑制细胞增殖。
• Pentoxifylline（0.5 mM；12-36小时）在MDA-MB-231细胞中增加凋亡并降低自噬水平。
• Pentoxifylline（0.5 mM；12-36小时）诱导MDA-MB-231细胞的自噬。
• Pentoxifylline（0.5 mM；24-48小时）在MDA-MB-231细胞中阻滞细胞周期于G0/G1期。
• Pentoxifylline 导致LC3-II/LC3比率显著升高。

细胞自噬检测

细胞系	浓度（mM）	孵育时间（小时）	结果
MDA-MB-231细胞	0.1, 1, 5, 10, 50	24, 48	剂量依赖性地抑制细胞增殖

细胞凋亡分析

细胞系	浓度（mM）	孵育时间（小时）	结果
MDA-MB-231细胞	0.5	12, 24, 36	诱导凋亡

细胞自噬分析

细胞系	浓度（mM）	孵育时间（小时）	结果
MDA-MB-231细胞	0.5	24, 48	导致高LC3-II/LC3比率

细胞周期分析

浓度（mM）	孵育时间（小时）	结果
0.5	24, 48	在MDA-MB-231细胞中阻滞G0/G1期

体内研究

Pentoxifylline（200 mg/kg；腹腔注射）对暂时性全脑缺血的大鼠具有保护作用，能减轻认知障碍。

实验动物模型

动物模型	年龄与体重	给药剂量	给药方式	时间点	结果
成年雄性Wistar大鼠（12-13周，250-300 g）	200 mg/kg	腹腔注射，在缺血前1小时和后3小时给药	显著改善空间记忆，与假手术组和溶剂对照组有显著差异

化学性质

Pentoxifylline 是一种白色针状结晶。熔点为105℃。易溶于水、苯、乙醇、氯仿，微溶于乙醇。无臭，味苦。

用途

Pentoxifylline 是一种血管扩张剂，能够改善脑和四肢的血液循环。小鼠口服半数致死量为1385 mg/kg。

生产方法

由1,3-溴氯丙烷与乙酰乙酸乙酯在约80℃下环合生成2-甲基-3-乙氧羰基-5,6-二氢吡喃，再开环、溴化生成1-溴-5-己酮，然后与可可碱钠盐缩合制成已酮可可碱。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  己酮可可碱 在 sodium tetrahydroborate 、 potassium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 氯仿 为溶剂， 反应 25.67h， 生成 1-(5-羟基己基)-3,7-二甲基嘌呤-2,6-二酮
  参考文献：
  名称：

  赖索茶碱对映异构体的化学酶对映体选择性和立体聚合通过脂肪酶催化的动力学拆分和旋光方法

  摘要：

  首次提出外消旋赖索茶碱的高对映选择性酶促动力学拆分（EKR）。脂肪酶催化外消旋赖索茶碱酯交换反应关键参数的全面优化表明，最佳的生物催化系统由固定化的南极假丝酵母脂肪酶B组成。（Chirazyme L-2，C-3）悬浮在3当量的作为乙酰基供体的乙酸乙烯酯和作为溶剂的乙酸乙酯的混合物中。在最佳反应条件下，外消旋赖索茶碱的1 g规模（Chirazyme L-2，C-3）催化的动力学拆分为同手性形式（> 99％ee）的EKR产物提供了50％的转化率，以及尽可能高的对映选择性。当制备规模的EKR在60°C下进行2 h时，在反应产率（47-50％）和动力学拆分的光学活性产物的对映体纯度方面获得了最佳结果。此外，较少生物学相关（的stereoinversion小号）-lisofylline到其（- [R ）-对映体已成功实现了通过通过在干燥的甲苯中使用2当量乙酸铯和催化量的18-Crown-6，然后通过K

  DOI：

  10.1016/j.mcat.2021.111451
• 作为产物：
  描述：

  1-(4-chlorobutyl)-3,7-dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione 在 锰 、 (2-(dimethylamino)-N-(quinolin-8-yl)acetamido)nickel(II) chloride 、 sodium iodide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 己酮可可碱
  参考文献：
  名称：

  直接访问由Nickel（I）激活介导的同位素标记的脂肪族酮。

  摘要：

  通过伯或仲烷基碘的NiI促进与NN2钳制的NiII-酰基络合物的NiI促进的偶联，已经制备了具有良好的官能团耐受性的各种官能化脂肪族酮。后者可以容易地从具有化学计量比的CO的相应NiII-烷基络合物中获得。这种Ni介导的羰基化偶联适合于后期碳同位素标记，如同位素标记药物的制备所示。初步研究表明，以碳为中心的自由基是中间的。

  DOI：

  10.1002/anie.201916391

文献信息

• Central nervous system antiischemic agents
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：EP0559569A1

  公开（公告）日：1993-09-08

  A series of phenylalkylaminoalkyl derivatives of Formula I wherein Ar is naphtyl or phenyl;    R¹ is hydrogen, fluoro or R⁴CONH-;    R² is hydrogen or C₁-₆ alkyl;    R₃ is C₁-₆ alkyl;    R⁴ is C₁-₆ alkyl or phenyl- C₁-₆ alkyl;    x is zero or the integers 1 and 2;    m is selected from the integers 1 to 6; and    n is selected from the integers 2 and 3, has been found to provide effective antiischemic protection for CNS tissue, particularly neurons. A method of treatment to protect against CNS ischemia, such as that resulting from trauma or stroke or other ischemic conditions, comprises administration of these novel compounds to an individual in need of such treatment.

  一系列的Formula I的苯基烷基氨基烷基衍生物已被发现能够为中枢神经系统组织，特别是神经元，提供有效的抗缺血保护。一种治疗方法用于保护中枢神经系统缺血，例如由创伤、中风或其他缺血病症引起的缺血情况，包括将这些新化合物用于需要此类治疗的个体。其中Ar为萘基或苯基；R¹为氢、氟或R⁴CONH-；R²为氢或C₁-₆烷基；R₃为C₁-₆烷基；R⁴为C₁-₆烷基或苯基-C₁-₆烷基；x为零或整数1和2；m从整数1到6中选择；n从整数2和3中选择。
• Metal-, Photocatalyst-, and Light-Free Minisci C–H Alkylation of <i>N</i>-Heteroarenes with Oxalates
  作者：Jianyang Dong、Zhen Wang、Xiaochen Wang、Hongjian Song、Yuxiu Liu、Qingmin Wang

  DOI：10.1021/acs.joc.9b00972

  日期：2019.6.7

  for metal-, photocatalyst-, and light-free Minisci C–H alkylation reactions of N-heteroarenes with alkyl oxalates derived from primary, secondary, and tertiary alcohols. The protocol uses environmentally benign persulfate as a stoichiometric oxidant and does not require high temperatures or large excesses of either of the substrates, making the procedure suitable for late-stage C–H alkylation of complex

  在此，我们报告了N-杂芳烃与衍生自伯醇、仲醇和叔醇的草酸烷基酯的无金属、光催化剂和无光 Minisci C-H 烷基化反应的温和方案。该协议使用对环境无害的过硫酸盐作为化学计量氧化剂，不需要高温或任何一种底物的大量过量，使得该程序适用于复杂分子的后期 C-H 烷基化。值得注意的是，可以使用该协议对几种药物和天然产品进行功能化或制备，从而证明其实用性。
• [EN] METHYL OXAZOLE OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] MÉTHYLOXAZOLES ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE L'OREXINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016089721A1

  公开（公告）日：2016-06-09

  The present invention is directed to methyl oxazole compounds which are antagonists of orexin receptors. The present invention is also directed to uses of the compounds described herein in the potential treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders and diseases in which orexin receptors are involved. The present invention is also directed to compositions comprising these compounds. The present invention is also directed to uses of these compositions in the potential prevention or treatment of such diseases in which orexin receptors are involved.

  本发明涉及甲基噁唑化合物，其为促进睡眠的受体拮抗剂。本发明还涉及所述化合物在潜在治疗或预防涉及促进睡眠的神经和精神疾病和疾病中的用途。本发明还涉及包含这些化合物的组合物。本发明还涉及这些组合物在潜在预防或治疗涉及促进睡眠的疾病中的用途。
• [EN] PYRROLOPYRIMIDINES<br/>[FR] PYRROLOPYRIMIDINES
  申请人：JANSSEN PHARMACEUTICA NV

  公开号：WO2009016132A1

  公开（公告）日：2009-02-05

  The present invention relates to compounds or pharmaceutically-acceptable salts thereof, processes for preparing them, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy. The invention particularly relates to compounds that are polo-like kinase (PLKs) inhibitors useful for the treatment of disease states mediated by PLK, especially PLK4, in particular such compounds that are useful in the treatment of pathological processes which involve an aberrant cellular proliferation, such as tumour growth, rheumatoid arthritis, restenosis and atherosclerosis.

  本发明涉及化合物或其药用盐，制备它们的方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。该发明特别涉及一类极化样激酶（PLKs）抑制剂化合物，用于治疗由PLK介导的疾病状态，特别是PLK4，特别是在治疗涉及异常细胞增殖的病理过程中有用的化合物，如肿瘤生长、类风湿性关节炎、再狭窄和动脉粥样硬化。
• Dibenzyl Amine Compounds and Derivatives
  申请人：Chang George

  公开号：US20070213371A1

  公开（公告）日：2007-09-13

  Dibenzyl amine compounds and derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of such compounds to elevate certain plasma lipid levels, including high density lipoprotein-cholesterol and to lower certain other plasma lipid levels, such as LDL-cholesterol and triglycerides and accordingly to treat diseases which are exacerbated by low levels of HDL cholesterol and/or high levels of LDL-cholesterol and triglycerides, such as atherosclerosis and cardiovascular diseases in some mammals, including humans.

  二苯基胺化合物及其衍生物，含有这种化合物的药物组合物以及使用这种化合物提高某些血浆脂质水平，包括高密度脂蛋白胆固醇，并降低其他一些血浆脂质水平，如低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，并据此治疗由高密度脂蛋白胆固醇水平低和/或低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平高加重的疾病，如动脉粥样硬化和心血管疾病在某些哺乳动物，包括人类。

表征谱图