1-(5-羟基己基)-3,7-二甲基嘌呤-2,6-二酮 | 100324-81-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 中文名称: 1-(5-羟基己基)-3,7-二甲基嘌呤-2,6-二酮
• 中文别名: 利索茶碱
• 英文名称: lisofylline
• 英文别名: (R)-lisofylline；(R)-1-(5-hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthine；1-[(5R)-5-hydroxyhexyl]-3,7-dimethylpurine-2,6-dione
• CAS: 100324-81-0
• 化学式: C₁₃H₂₀N₄O₃
• 分子量: 280.327
• InChiKey: NSMXQKNUPPXBRG-SECBINFHSA-N

物化性质

• 熔点：
  105-107°C
• 比旋光度：
  D20 -5.6° (c = 6.7 in ethanol)
• 沸点：
  511.2±56.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.32±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  78.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

利索菲林已知的人类代谢物包括利索菲林4,5-二醇和己酮可可碱。

Lisofylline has known human metabolites that include lisofylline 4,5-diol and pentoxifylline.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

制备方法与用途

生物活性 (R)-Lisofylline ((R)-Lisophylline) 是一种 Pentoxifylline 代谢产物的 (R)-型对映体，具有抗炎特性。它是一种溶血磷脂酸酰基转移酶 (lysophosphatidic acid acyltransferase ) 抑制剂，IC50 值为 0.6 µM，并能中断 IL-12 信号介导的 STAT4 激活。该化合物适用于研究 1 型糖尿病和自身免疫性疾病。

靶点

• IC50: 0.6 µM (溶血磷脂酸酰基转移酶)
• STAT4

体外研究 (R)-Lisofylline 能阻断由 IL-12 引导的 Tb 分化及 T 细胞增殖，但不会影响 APCs 在体外或离体条件下分泌 IL-12 的能力。

体内研究

• (R)-Lisofylline 减轻了 IL-1β 导致的胰岛细胞胰岛素分泌受损，在 NOD 小鼠中抑制 IFN-γ 生成、糖尿病发病进程及巨噬细胞浸润到胰岛。它改善了 STreptozotocin 治疗大鼠口服葡萄糖耐量测试后的胰岛素反应并降低了血糖水平。
• (R)-Lisofylline 阻止 NOD 小鼠中 STAT4 磷酸化，中断 IL-12 信号传导，从而防止 β 细胞功能障碍。该化合物还改善了小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎，并在大鼠注射致死剂量的 LPS 后提高了生存率，减轻了猪肺炎引起的肺损伤。
• 在大鼠气管内给予 IL-1 前给药 (R)-Lisofylline 可减少肺漏出但不会降低肺部中性粒细胞积累。此外，(R)-Lisofylline 还抑制由来自沙门氏菌或大肠杆菌的内毒素刺激的人血中 TNF-α 的释放。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(5-羟基己基)-3,7-二甲基嘌呤-2,6-二酮 在 cDNA-expressed human CYP₃A₄ 作用下， 以 phosphate buffer 为溶剂， 生成 1-(4,5-Dihydroxyhexyl)theobromine
  参考文献：
  名称：

  CYP3A4-Mediated Oxidation of Lisofylline to Lisofylline 4,5-Diol in Human Liver Microsomes

  摘要：

  The cytochrome P450s responsible for the conversion of lisofylline, a drug being developed to prevent the complications of high-dose chemotherapy, to lisofylline 4,5-diol, one of two principal metabolites in human liver microsomes, were evaluated. Lisofylline diol formation in microsomes prepared from five adult human livers was biphasic, with respective K-m values of 0.0230 +/- 0.015 and 4.23 +/- 2.8 mM (mean +/- SD) and respective V-max values of 0.0565 +/- 0.052 and 0.429 +/- 0.15 nmol/min/mg of protein. Through studies with isoform selective chemical inhibitors, CYP3A4 was implicated as the low K-m enzyme from 89.0 +/- 11.2% inhibition of lisofylline 4,5-diol formation by troleandomycin at 50 mu M substrate and CYP2A6 was implicated as the high K-m enzyme. The formation of lisofylline 4,5-diol by these enzymes was confirmed with cDNA-expressed human CYP3A4 and CYP2A6.

  DOI：

  10.1021/js970382f
• 作为产物：
  描述：

  可可碱 在 氢氧化钾 、 双氧水 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 生成 1-(5-羟基己基)-3,7-二甲基嘌呤-2,6-二酮
  参考文献：
  名称：

  R-enatiomerically pure hydroxylated xanthine compounds to treat baldness

  摘要：

  本发明揭示了一种化合物和药物组合物，其为3,7-二取代黄嘌呤的1-位取代的直链烷基（C.sub.5-8）的ω-1醇的R或S（优选R）对映体。这些创新的化合物对于治疗脱发有效。

  公开号：

  US05567704A1

文献信息

• Novel phenyl-substituted imidazolidines, process for preparation thereof, medicaments comprising said compounds and use thereof
  申请人：JAEHNE Gerhard

  公开号：US20110178134A1

  公开（公告）日：2011-07-21

  The invention relates to compounds of formula (I) wherein the groups have stated meanings, and to their physiologically compatible salts. Said compounds are suitable, for example, as anti-obesity drugs and for treating cardiometabolic syndrome.

  本发明涉及具有所述意义的公式（I）的化合物，以及它们的生理相容性盐。所述化合物适用于例如作为抗肥胖药物和治疗心血管代谢综合征。
• AZOLOPYRIDIN-3-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF LIPASES AND PHOSPHOLIPASES
  申请人：Petry Stefan

  公开号：US20130157941A1

  公开（公告）日：2013-06-20

  The present invention relates to azolopyridin-3-one derivatives of the general formula (I) with the meanings specified in the description, to their pharmaceutically usable salts and to their use as drug substances.

  本发明涉及通式（I）所示的咪唑吡啶-3-酮衍生物，其含义如描述中所指定的，以及它们的药用盐和作为药物物质的用途。
• NOVEL INHIBITORS OF GLUTAMINYL CYCLASE
  申请人：Buchholz Mirko

  公开号：US20080267911A1

  公开（公告）日：2008-10-30

  Compounds of formula (I), combinations and uses thereof for disease therapy, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph thereof, including all tautomers and stereoisomers thereof wherein: R 1 represents and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , Y and Z are as defined throughout the description and the claims.

  式(I)的化合物，其组合物及用途用于疾病治疗，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或多晶形式，包括其所有互变异构体和立体异构体，其中： R1代表，而R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、X4、Y和Z如描述和权利要求中所定义。
• [EN] NOVEL INHIBITORS<br/>[FR] NOUVEAUX INHIBITEURS
  申请人：PROBIODRUG AG

  公开号：WO2018178384A1

  公开（公告）日：2018-10-04

  The invention relates to a compound of formula (I): A-B-D-E (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph thereof, including all tautomers and stereoisomers thereof, wherein: A is selected from monocyclic and bicyclic heteroaryl, which may independently substituted by alkyl or amino; B is selected from alkyl, heteroalkyl, alkyl-amino, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl and alkylene, wherein said groups may independently be substituted by alkyl; D is selected from aryl-amino, heteroaryl-amino, cycloalkyl-amino, heterocyclyl, heterocyclyl-amino, urea, thioamide, thiourea, sulfonamide, sulfoximine and sulfamoyl, wherein said aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl groups may independently be substituted; and E is selected from aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, wherein said aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocyclyl groups may independently be substituted. The compounds of formula (I) are inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5). QC catalyzes the intramolecular cyclization of N-terminal glutamine residues into pyroglutamic acid (5-oxo-prolyl, pGlu*) under liberation of ammonia and the intramolecular cyclization of N- terminal glutamate residues into pyroglutamic acid under liberation of water.

  该发明涉及以下式(I)的化合物：A-B-D-E (I)或其药学上可接受的盐、溶剂或多型体，包括其所有互变异构体和立体异构体，其中：A选自可以独立由烷基或氨基取代的单环和双环杂环基；B选自烷基、杂环烷基、烷基氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和烷基烯，其中这些基团可以独立地被烷基取代；D选自芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、杂环烷基、杂环烷基氨基、脲、硫代酰胺、硫脲、磺酰胺、亚砜和磺酰胺，其中这些芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基基团可以独立地被取代；E选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，其中这些芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基基团可以独立地被取代。式(I)的化合物是谷氨酰环化酶（QC，EC 2.3.2.5）的抑制剂。QC催化N-末端谷氨酸残基的分子内环化成吡咯谷氨酸（5-氧代脯氨酰，pGlu*），释放氨气，并催化N-末端谷氨酸残基的分子内环化成吡咯谷氨酸，释放水。
• NOVEL INHIBITORS
  申请人：Heiser Ulrich

  公开号：US20110092501A1

  公开（公告）日：2011-04-21

  The invention relates to novel pyrrolidine derivatives of formula (I): wherein R 1 , R 2 and R 3 are as defined herein, as inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5). QC catalyzes the intramolecular cyclization of N-terminal glutamine residues into pyroglutamic acid (5-oxo-prolyl, pGlu*) under liberation of ammonia and the intramolecular cyclization of N-terminal glutamate residues into pyroglutamic acid under liberation of water.

  本发明涉及新颖的吡咯烷衍生物，其具有如下公式(I)：其中R1、R2和R3如本文所述定义，作为谷氨酰胺环化酶（QC，EC 2.3.2.5）的抑制剂。谷氨酰胺环化酶催化N末端谷氨酰胺残基形成焦谷氨酸（5-氧代脯氨酸，pGlu*）的分子内环化，并释放氨，以及催化N末端谷氨酸残基形成焦谷氨酸的分子内环化，并释放水。