(4aS,8aS,9S)-9-(二甲基氨基)-4a-[[叔丁基二甲基硅烷基]氧基]-8a,9-二氢-3-(苯基甲氧基)-萘并[2,3-d]异恶唑-4,5(4aH,8H)-二酮 | 852821-06-8

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: (4aS,8aS,9S)-9-(二甲基氨基)-4a-[[叔丁基二甲基硅烷基]氧基]-8a,9-二氢-3-(苯基甲氧基)-萘并[2,3-d]异恶唑-4,5(4aH,8H)-二酮
• 英文名称: TP-808
• 英文别名: (4aS,8aS,9S)-3-(benzyloxy)-4a-(tert-butyldimethylsilyloxy)-9-(dimethylamino)-8a,9-dihydronaphtho[2,3-d]isoxazole-4,5(4aH,8H)-dione；(4aS,8aS,9S)-3-(benzyloxy)-4a-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-9-(dimethylamino)-8a,9-dihydronaphtho[2,3-d]isoxazole-4,5(4aH,8H)-dione；(4aS,8aS,9S)-4a-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-9-(dimethylamino)-3-phenylmethoxy-8a,9-dihydro-8H-benzo[f][1,2]benzoxazole-4,5-dione
• CAS: 852821-06-8
• 化学式: C₂₆H₃₄N₂O₅Si
• 分子量: 482.652
• InChiKey: SLXLVVLJLQJWFG-JCWFFFCVSA-N

物化性质

• 熔点：
  150-151℃ (ethyl acetate hexane )
• 沸点：
  573.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.18±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基甲酰胺：20mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.96
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  81.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  储存条件为2-8°C，并需保存在惰性气体环境中。

制备方法与用途

这种化合物（4AS,8AS,9S）-9-(二甲基氨基)-4A-[[叔丁基二甲基硅烷基]氧基]-8A,9-二氢-3-(苯基甲氧基)-萘并[2,3-D]异恶唑-4,5(4AH,8H)-二酮是一种高度通用的中间体，可用于构建多种四环素类抗生素。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4aS,8aS,9S)-9-(二甲基氨基)-4a-[[叔丁基二甲基硅烷基]氧基]-8a,9-二氢-3-(苯基甲氧基)-萘并[2,3-d]异恶唑-4,5(4aH,8H)-二酮 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 正丁基锂 、 水 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 为溶剂， 反应 2.33h， 生成 methyl (4aS,8aS,9S)-3-(benzyloxy)-4a-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-9-(dimethylamino)-4,5-dioxo-4,4a,5,8,8a,9-hexahydronaphtho[2,3-d]isoxazole-7-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  方法学上的进步允许立体控制构建在 C5a 位置包含全碳四元中心的多种全合成四环素

  摘要：

  在这里，我们描述了化学创新，这些创新能够制备在 C5a 位包含全碳四元立体中心的全合成四环素，这是这一重要治疗剂家族中结构新颖的一类化合物。在构建全合成四环素的强大迈克尔-克莱森环化（AB 加 D）方法的关键转变和重要扩展中，我们表明包含 C5a 季碳中心的六元 C 环可以通过高度立体控制组装β-取代的 AB 烯酮和邻甲苯甲酸酯阴离子 D 环前体的偶联反应。使用三（甲硫基）甲基锂和 2-lithio-1,3-dithiane 的新型多功能 β-官能化反应序列已被开发用于转化 AB 烯酮1（全合成四环素的关键前体）转化为多种 β-取代 AB 烯酮产品，包括一种高效、单操作的合成 β-甲酯取代 AB 烯酮的方法。发现 C5a–C11a 桥连的环丙烷四环素前体在溴化镁存在下与一系列亲核试剂发生有效和区域选择性的开环反应，从而为制备含有全碳四环素的全合成四环素提供了另一种途径在位置 C5a。从桥接

  DOI：

  10.1016/j.tet.2011.09.143
• 作为产物：
  描述：

  (4aS,8aS,9R)-9-(dimethylamino)-4a-hydroxy-3-phenylmethoxy-8a,9-dihydro-8H-benzo[f][1,2]benzoxazole-4,5-dione 在 2,6-二甲基吡啶 、 sodium dihydrogenphosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 0.58h， 生成 (4aS,8aS,9S)-9-(二甲基氨基)-4a-[[叔丁基二甲基硅烷基]氧基]-8a,9-二氢-3-(苯基甲氧基)-萘并[2,3-d]异恶唑-4,5(4aH,8H)-二酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] SYNTHESIS OF TETRACYCLINES AND INTERMEDIATES THERETO
  [FR] SYNTHÈSE DE TÉTRACYCLINES ET INTERMÉDIAIRES DE CELLES-CI

  摘要：

  公开号：

  WO2010126607A3
• 作为试剂：
  描述：

  phenyl 6-{[(tert-butoxy)carbonyl]oxy}-3-fluoro-2-methylbenzoate 、 (4aS,8aS,9S)-9-(二甲基氨基)-4a-[[叔丁基二甲基硅烷基]氧基]-8a,9-二氢-3-(苯基甲氧基)-萘并[2,3-d]异恶唑-4,5(4aH,8H)-二酮 在 (4aS,8aS,9S)-9-(二甲基氨基)-4a-[[叔丁基二甲基硅烷基]氧基]-8a,9-二氢-3-(苯基甲氧基)-萘并[2,3-d]异恶唑-4,5(4aH,8H)-二酮 作用下， 以35的产率得到(1R,3S,4S,11S)-8-(benzyloxy)-11-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-4-(dimethylamino)-19-fluoro-12-hydroxy-10,14-dioxo-6-oxa-7-azapentacyclo[11.8.0.0.(3,11)0.(5,9)0(15,20)]henicosa-5-(9),7,12,15(20),16,18-hexaen-16-yl tert-butyl carbonate
  参考文献：
  名称：

  [EN] C7-FLUORO SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
  [FR] COMPOSÉS DE TÉTRACYCLINE C7-FLUOROSUBSTITUÉE

  摘要：

  本发明涉及由结构式（A）表示的化合物或其药学上可接受的盐。结构式（A）的变量在此定义。还描述了包含结构式（A）化合物的药物组合物及其治疗用途。

  公开号：

  WO2010017470A1

文献信息

• [EN] 8-AZA TETRACYCLINE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS DE 8-AZA TÉTRACYCLINE
  申请人：TETRAPHASE PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2010129055A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  The present invention is directed to a compound represented by Structural Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The variables for Structural Formula I are defined herein. Also described is a pharmaceutical composition comprising the compound of Structural Formula I and its therapeutic use.

  本发明涉及一种由结构式（I）表示的化合物或其药用盐。结构式I的变量在此定义。还描述了包括结构式I化合物的药物组合物及其治疗用途。
• [EN] TETRACYCLINE ANALOGS<br/>[FR] ANALOGUES DE TÉTRACYCLINE
  申请人：TETRAPHASE PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2012021712A1

  公开（公告）日：2012-02-16

  The present invention is directed to a compound represented by Structural Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The variables for Structural Formula (I) are defined herein. Also described is a pharmaceutical composition comprising the compound of Structural Formula (I) and its therapeutic use.

  本发明涉及一种由结构式(I)表示的化合物，或其药用可接受的盐。结构式(I)的变量在此定义。还描述了一种包括结构式(I)化合物及其治疗用途的药物组合物。
• Heterocyclyl Tetracyclines. 1. 7-Trifluoromethyl-8-Pyrrolidinyltetracyclines: Potent, Broad Spectrum Antibacterial Agents with Enhanced Activity against <i>Pseudomonas aeruginosa</i>
  作者：Yonghong Deng、Cuixiang Sun、Diana K. Hunt、Corey Fyfe、Chi-Li Chen、Trudy H. Grossman、Joyce A. Sutcliffe、Xiao-Yi Xiao

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01903

  日期：2017.3.23

  Utilizing a total synthesis approach, the first 8-heterocyclyltetracyclines were designed, synthesized, and evaluated against panels of tetracycline- and multidrug-resistant Gram-positive and Gram-negative pathogens. Several compounds with balanced, highly potent in vitro activity against a broad range of bacterial isolates were identified through structure–activity relationships (SAR) studies. One

  利用总合成方法，设计，合成了首批8-杂环基四环素，并针对四环素和多药耐药的革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体进行了评估。通过结构-活性关系（SAR）研究鉴定出了对多种细菌分离物具有平衡，高效体外活性的几种化合物。一种化合物对迄今报道的四环素类药物在体外和体内均表现出对铜绿假单胞菌的最佳抗菌活性。
• Tetracycline compounds
  申请人：Chen Chi-Li

  公开号：US09315451B2

  公开（公告）日：2016-04-19

  The present invention is directed to a compound represented by Structural Formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The variables for Structural Formula I are defined herein. Also described is a pharmaceutical composition comprising the compound of Structural Formula I and its therapeutic use.

  本发明涉及一种由结构式（I）表示的化合物，或其药学上可接受的盐。结构式I的变量在此处定义。还描述了包括结构式I化合物的药物组合物及其治疗用途。
• Heterocyclyl tetracyclines. 2. 7-Methoxy-8-pyrrolidinyltetracyclines: discovery of TP-2758, a potent, orally efficacious antimicrobial against Gram-negative pathogens
  作者：Cuixiang Sun、Yonghong Deng、Diana K Hunt、Corey Fyfe、Chi-Li Chen、Roger B Clark、Trudy H Grossman、Joyce A Sutcliffe、Xiao-Yi Xiao

  DOI：10.1038/ja.2017.86

  日期：2018.2

  A convergent total synthesis platform led to the discovery of TP-2758 from a series of novel 7-methoxy-8-heterocyclyl tetracycline analogs. TP-2758 demonstrated high in vitro potency against key Gram-negative pathogens including extended spectrum β-lactamases- and carbapenemase-producing Enterobacteriaceae and Acinetobacter spp. strains. This compound was efficacious when administered either intravenously

  聚合的全合成平台导致从一系列新型的7-甲氧基-8-杂环基四环素类似物中发现TP-2758。TP-2758对主要革兰氏阴性病原体（包括超广谱β-内酰胺酶和碳青霉烯酶生产肠杆菌科和不动杆菌属）表现出很高的体外效价。株。当在多种鼠类感染模型中静脉内或口服给药时，该化合物是有效的，并且显示出有利的临床前药理学特征，支持其发展为临床开发。