(alphaS,3S)-alpha-[(叔-丁基氧羰基)氨基]-2-氧代-3-吡咯烷丙酸甲酯 | 328086-60-8

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (alphaS,3S)-alpha-[(叔-丁基氧羰基)氨基]-2-氧代-3-吡咯烷丙酸甲酯
• 中文别名: (S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯；(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)甲基-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙酸甲酯
• 英文名称: methyl (S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propanoate
• 英文别名: methyl (2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propanoate；methyl N-(tert-butoxycarbonyl)-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-L-alaninate；(S)-methyl 2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propanoate；(S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propionic acid methyl ester；(S)-Methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propanoate；methyl (2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propanoate
• CAS: 328086-60-8
• 化学式: C₁₃H₂₂N₂O₅
• 分子量: 286.328
• InChiKey: HTQMBOWAEPNWLI-IUCAKERBSA-N

物化性质

• 熔点：
  110-114°C
• 沸点：
  471.5±20.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.142±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.77
• 拓扑面积：
  93.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

用途

(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯用于制备蛋白酶抑制剂，并且是羧酸酯类有机物，可用作医药中间体。

合成路线

在一个干燥的1升反应烧瓶中，向含有CoCl₂·6H₂O（1.54 g, 6.5 mmol）和二甲基(2S,4R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氰甲基戊二酸酯（11 mmol）的预冷甲醇溶液中，分批加入硼氢化钠固体（44 mmol，1.67 g）。反应混合物在0 °C下搅拌30分钟，可以观察到放热现象并产生大量氢气和黑色沉淀。继续将反应混合物在室温下搅拌24小时后，真空浓缩残液，并将其倒入10%柠檬酸中进行萃取两次。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。最后通过硅胶柱色谱法分离纯化残留物，即可得到(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (alphaS,3S)-alpha-[(叔-丁基氧羰基)氨基]-2-氧代-3-吡咯烷丙酸甲酯 在 正丁基锂 、 1-羟基苯并三唑 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 11.66h， 生成 (S)-N-((S)-1-(benzo[d]thiazol-2-yl)-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)-4-methyl-2-(2-phenoxyacetamido)pentanamide
  参考文献：
  名称：

  新型二肽型 SARS-CoV 3CL 蛋白酶抑制剂的设计、合成和生物学评价：构效关系研究

  摘要：

  这项工作描述了低分子量肽 SARS-CoV 3CL 蛋白酶抑制剂的设计、合成和评估。抑制剂的设计基于有效的三肽 Z-Val-Leu-Ala(pyrrolidone-3-yl)-2-benzothiazole ( 8 ; Ki =  4.1 nM)，其中 P3 缬氨酸单元被多种不同的部分。所得系列二肽型抑制剂对 3CL pro表现出中等至良好的抑制活性。特别是，化合物26m和26n对K i表现出良好的抑制活性。值分别为 0.39 和 0.33 μM。这些低分子量化合物对于进一步开发具有药物特性的强效肽模拟物抑制剂具有吸引力。进行了对接研究以模拟化合物26m与 SARS-CoV 3CL 蛋白酶的结合相互作用。对具有强效抑制活性的拟肽化合物的初步 SAR 研究揭示了几个提高抑制活性的结构特征：（i）在 S1' 位置的苯并噻唑弹头，（ii）在 S1 位置的 γ-内酰胺单元，（iii ) S2-位的适当疏水亮氨酸部分，和

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2013.05.005
• 作为产物：
  描述：

  L-谷氨酸 在 platinum(IV) oxide 、 三甲基氯硅烷 、 氢气 、 sodium acetate 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 氯仿 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 (alphaS,3S)-alpha-[(叔-丁基氧羰基)氨基]-2-氧代-3-吡咯烷丙酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  Improved synthesis of rupintrivir

  摘要：

  对rupintrivir (AG7088) 的改进合成使用了三种氨基酸（l-谷氨酸、d-4-氟苯丙氨酸和l-缬氨酸）作为构建块。关键片段酮亚甲基二肽异构体通过缬氨酸衍生物和苯丙酸衍生物的构建而成，随后与内酰胺衍生物和异恶唑酸氯化物偶联，最终在八个步骤中合成出AG7088。

  DOI：

  10.1007/s11426-011-4478-5

文献信息

• [EN] INHIBITORS OF NOROVIRUS AND CORONAVIRUS REPLICATION<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA RÉPLICATION DE NOROVIRUS ET DE CORONAVIRUS
  申请人：COCRYSTAL PHARMA INC

  公开号：WO2021206876A1

  公开（公告）日：2021-10-14

  Compounds of Formula (I) and methods of inhibiting the replication of viruses in a biological sample or patient, of reducing the amount of viruses in a biological sample or patient, and of treating a virus infection in a patient, comprising administering to said biological sample or patient an effective amount of a compound represented by Formula (I), a compound of Table A or B or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  公式（I）化合物及抑制生物样本或患者中病毒复制、减少生物样本或患者中病毒数量、以及治疗患者病毒感染的方法，包括向所述生物样本或患者投与由公式（I）表示的化合物、表A或B中的化合物或其药用可接受盐的有效量。
• [EN] PEPTIDOMIMETICS FOR THE TREATMENT OF CORONAVIRUS AND PICORNAVIRUS INFECTIONS<br/>[FR] PEPTIDOMIMÉTIQUES POUR LE TRAITEMENT D'INFECTIONS PAR CORONAVIRUS ET PICORNAVIRUS
  申请人：UNIV EMORY

  公开号：WO2020247665A1

  公开（公告）日：2020-12-10

  Compounds, compositions and methods for preventing, treating or curing a coronavirus, picornavirus, and/or Hepeviridae virus infection in human subjects or other animal hosts. Specific viruses that can be treated include enteroviruses. In one embodiment, the compounds can be used to treat an infection with a severe acute respiratory syndrome virus, such as human coronavirus 229E, SARS, MERS, SARS-CoV-1 (OC43), and SARS-CoV- 2. In another embodiment, the methods are used to treat a patient co-infected with two or more of these viruses, or a combination of one or more of these viruses and norovirus.

  用于预防、治疗或治愈人类主体或其他动物宿主中的冠状病毒、小RNA病毒和/或肝炎病毒感染的化合物、组合物和方法。可治疗的特定病毒包括肠病毒。在一个实施例中，这些化合物可用于治疗严重急性呼吸综合征病毒感染，如人类冠状病毒229E、SARS、MERS、SARS-CoV-1（OC43）和SARS-CoV-2。在另一个实施例中，这些方法用于治疗患有两种或更多这些病毒的患者，或一种或多种这些病毒与诺如病毒的组合。
• [EN] PEPTIDOMIMETICS FOR THE TREATMENT OF NOROVIRUS INFECTION<br/>[FR] PEPTIDOMIMÉTIQUES POUR LE TRAITEMENT D'UNE INFECTION À NOROVIRUS
  申请人：UNIV EMORY

  公开号：WO2017197377A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  The present invention is directed to compounds, compositions and methods for preventing, treating or curing Norovirus infection in human subjects or other animal hosts.

  本发明涉及用于预防、治疗或治愈人类主体或其他动物宿主中的诺如病毒感染的化合物、组合物和方法。
• Improved SARS-CoV-2 Mpro inhibitors based on feline antiviral drug GC376: Structural enhancements, increased solubility, and micellar studies
  作者：Wayne Vuong、Conrad Fischer、Muhammad Bashir Khan、Marco J. van Belkum、Tess Lamer、Kurtis D. Willoughby、Jimmy Lu、Elena Arutyunova、Michael A. Joyce、Holly A. Saffran、Justin A. Shields、Howard S. Young、James A. Nieman、D. Lorne Tyrrell、M. Joanne Lemieux、John C. Vederas

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113584

  日期：2021.10

  accommodates the P3 position. Alternative binding is induced by polar P3 groups or a nearby methyl. NMR and solubility studies with GC376 show that it exists as a mixture of stereoisomers and forms colloids in aqueous media at higher concentrations, a property not previously reported. Replacement of its Na+ counter ion with choline greatly increases solubility. The physical, biochemical, crystallographic

  SARS-CoV-2（引起 COVID-19 的冠状病毒）的复制需要主要蛋白酶 (M pro ) 来裂解病毒蛋白。因此，M pro是抗病毒药物的靶标。我们和其他人之前证明，GC376 是一种亚硫酸氢盐前药，在动物中具有抗冠状病毒作用，是 SARS-CoV-2 中 M pro的有效抑制剂。在这里，我们报告了改进的 GC376 衍生物的结构活性研究，其具有纳摩尔亲和力和治疗指数 >200。抑制剂-M pro复合物的晶体结构表明，M pro中的另一个结合袋（S4）可容纳 P3 位置。替代结合是由极性 P3 基团或附近的甲基诱导的。 GC376 的 NMR 和溶解度研究表明，它以立体异构体的混合物形式存在，并在较高浓度的水介质中形成胶体，这一特性以前未曾报道过。用胆碱代替其Na +抗衡离子大大增加了溶解度。物理、生化、晶体学和细胞数据揭示了 M pro抑制剂设计的新途径。
• A Quick Route to Multiple Highly Potent SARS‐CoV‐2 Main Protease Inhibitors**
  作者：Kai S. Yang、Xinyu R. Ma、Yuying Ma、Yugendar R. Alugubelli、Danielle A. Scott、Erol C. Vatansever、Aleksandra K. Drelich、Banumathi Sankaran、Zhi Z. Geng、Lauren R. Blankenship、Hannah E. Ward、Yan J. Sheng、Jason C. Hsu、Kaci C. Kratch、Baoyu Zhao、Hamed S. Hayatshahi、Jin Liu、Pingwei Li、Carol A. Fierke、Chien‐Te K. Tseng、Shiqing Xu、Wenshe Ray Liu

  DOI：10.1002/cmdc.202000924

  日期：2021.3.18

  to seven inhibitors indicated both formation of a covalent bond with C145 and structural rearrangement from the apoenzyme to accommodate the inhibitors. Virus inhibition assays revealed that several inhibitors have high potency in inhibiting the SARS‐CoV‐2‐induced cytopathogenic effect in both Vero E6 and A549/ACE2 cells. Two inhibitors, MPI5 and MPI8, completely prevented the SARS‐CoV‐2‐induced cytopathogenic

  COVID-19 病原体 SARS-CoV-2 需要其主要蛋白酶 (SC2M Pro ) 消化其两个翻译的长多肽，以形成许多对病毒复制和发病机制至关重要的成熟蛋白质。抑制这一重要的蛋白水解过程可有效防止病毒在受感染的细胞中复制，因此提供了一种潜在的 COVID-19 治疗选择。以以往关于SARS-CoV-1主要蛋白酶（SC1M Pro）的药物化学研究为指导，我们设计并合成了一系列含有β-（S-2-oxopyrrolidin-3-yl）-丙氨酸（Opal）的SC2M Pro抑制剂用于与 SC2M Pro活性位点半胱氨酸 C145形成可逆共价键。所有抑制剂都显示出高效力K i值等于或低于 100 nM。最有效的化合物 MPI3 的K i值为 8.3 nM。SC2M Pro的晶体学分析与七种抑制剂结合表明与C145形成共价键和脱辅基酶的结构重排以适应抑制剂。病毒抑制试验表明，几种抑制剂在抑制 Vero