methyl (5S,8S,11S)-5-((R)-1-(tert-butoxy)ethyl)-8-(cyclohexylmethyl)-3,6,9-trioxo-11-(((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl)-1-phenyl-2-oxa-4,7,10-triazadodecan-12-oate | 898264-61-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: methyl (5S,8S,11S)-5-((R)-1-(tert-butoxy)ethyl)-8-(cyclohexylmethyl)-3,6,9-trioxo-11-(((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl)-1-phenyl-2-oxa-4,7,10-triazadodecan-12-oate
• 英文别名: 2-[2-(2-benzyloxycarbonylamino-3-tert-butoxy-butyrylamino)-3-cyclohexyl-propionylamino]-3-(2-oxo-pyrrolidin-3-yl)-propionic acid methyl ester；Cbz-Thr(tBu)-Cha-Ala((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-OMe；methyl (2S)-2-[[(2S)-3-cyclohexyl-2-[[(2S,3R)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propanoate
• CAS: 898264-61-4
• 化学式: C₃₃H₅₀N₄O₈
• 分子量: 630.782
• InChiKey: VJSHJPYHUANKGV-FFXRMZKPSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  45
• 可旋转键数：
  17
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  161
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl (5S,8S,11S)-5-((R)-1-(tert-butoxy)ethyl)-8-(cyclohexylmethyl)-3,6,9-trioxo-11-(((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl)-1-phenyl-2-oxa-4,7,10-triazadodecan-12-oate 在 锂硼氢 、 戴斯-马丁氧化剂 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 benzyl ((2S,3R)-3-(tert-butoxy)-1-(((S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-(((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)amino)propan-2-yl)amino)-1-oxobutan-2-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  多种高效 SARS-CoV-2 主要蛋白酶抑制剂的快速途径**

  摘要：

  COVID-19 病原体 SARS-CoV-2 需要其主要蛋白酶 (SC2M Pro ) 消化其两个翻译的长多肽，以形成许多对病毒复制和发病机制至关重要的成熟蛋白质。抑制这一重要的蛋白水解过程可有效防止病毒在受感染的细胞中复制，因此提供了一种潜在的 COVID-19 治疗选择。以以往关于SARS-CoV-1主要蛋白酶（SC1M Pro）的药物化学研究为指导，我们设计并合成了一系列含有β-（S-2-oxopyrrolidin-3-yl）-丙氨酸（Opal）的SC2M Pro抑制剂用于与 SC2M Pro活性位点半胱氨酸 C145形成可逆共价键。所有抑制剂都显示出高效力K i值等于或低于 100 nM。最有效的化合物 MPI3 的K i值为 8.3 nM。SC2M Pro的晶体学分析与七种抑制剂结合表明与C145形成共价键和脱辅基酶的结构重排以适应抑制剂。病毒抑制试验表明，几种抑制剂在抑制 Vero

  DOI：

  10.1002/cmdc.202000924
• 作为产物：
  描述：

  L-谷氨酸 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 三甲基氯硅烷 、 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 三乙胺 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， -78.0~60.0 ℃ 、482.63 kPa 条件下， 反应 23.5h， 生成 methyl (5S,8S,11S)-5-((R)-1-(tert-butoxy)ethyl)-8-(cyclohexylmethyl)-3,6,9-trioxo-11-(((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl)-1-phenyl-2-oxa-4,7,10-triazadodecan-12-oate
  参考文献：
  名称：

  一种有效的SARS冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂的合成，晶体结构，构效关系和抗病毒活性。

  摘要：

  已开发出有效的SARS冠状病毒（CoV）3CL蛋白酶抑制剂（TG-0205221，Ki = 53 nM）。TG-0205221通过将SARS CoV的病毒滴度降低4.7 log（在5 microM时）和将HCoV 229E的5.2 log（在1.25 microM时）降低了病毒效价，从而显示出针对SARS CoV和人类冠状病毒（HCoV）229E复制的显着活性。TG-0205221的晶体结构（分辨率= 1.93 A）显示出独特的结合模式，包括共价键，氢键和许多疏水相互作用。还讨论了TG-0205221与天然肽底物之间的结构比较。此信息可能适用于其他3CL蛋白酶抑制剂的设计。

  DOI：

  10.1021/jm0603926

文献信息

• [EN] SARS-COV-2 MAIN PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASE PRINCIPALE DE SARS-COV-2
  申请人：TEXAS A & M UNIV SYS

  公开号：WO2022020711A1

  公开（公告）日：2022-01-27

  The present disclosure relates to certain molecules, pharmaceutical compositions containing them, and methods of using them to treat viral infections.

  本公开涉及特定分子、含有这些分子的药物组合物以及使用它们来治疗病毒感染的方法。
• [EN] PROTEASE INHIBITORS AS ANTIVIRALS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASE UTILISÉS COMME ANTIVIRAUX
  申请人：ACEA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2022256434A1

  公开（公告）日：2022-12-08

  Provided herein,inter alia, are compounds, pharmaceutical compositions and methods related to the treatment of viral infections caused by coronavirus or enterovirus. Provided herein are compounds of Formula (I), (II) and (III) and methods of using the compounds for therapy. These compounds are peptidomimetics that inhibit protease 3CL of a coronavirus, and are useful for treating conditions caused by viral infections, including COVID-19.

  本文提供了与治疗由冠状病毒或肠道病毒引起的病毒感染相关的化合物、药物组合物和治疗方法。本文提供了公式(I)、(II)和(III)化合物以及使用这些化合物进行治疗的方法。这些化合物是肽类模拟物，能够抑制冠状病毒的蛋白酶3CL，并且可用于治疗由病毒感染引起的疾病，包括COVID-19。
• A Quick Route to Multiple Highly Potent SARS‐CoV‐2 Main Protease Inhibitors**
  作者：Kai S. Yang、Xinyu R. Ma、Yuying Ma、Yugendar R. Alugubelli、Danielle A. Scott、Erol C. Vatansever、Aleksandra K. Drelich、Banumathi Sankaran、Zhi Z. Geng、Lauren R. Blankenship、Hannah E. Ward、Yan J. Sheng、Jason C. Hsu、Kaci C. Kratch、Baoyu Zhao、Hamed S. Hayatshahi、Jin Liu、Pingwei Li、Carol A. Fierke、Chien‐Te K. Tseng、Shiqing Xu、Wenshe Ray Liu

  DOI：10.1002/cmdc.202000924

  日期：2021.3.18

  to seven inhibitors indicated both formation of a covalent bond with C145 and structural rearrangement from the apoenzyme to accommodate the inhibitors. Virus inhibition assays revealed that several inhibitors have high potency in inhibiting the SARS‐CoV‐2‐induced cytopathogenic effect in both Vero E6 and A549/ACE2 cells. Two inhibitors, MPI5 and MPI8, completely prevented the SARS‐CoV‐2‐induced cytopathogenic

  COVID-19 病原体 SARS-CoV-2 需要其主要蛋白酶 (SC2M Pro ) 消化其两个翻译的长多肽，以形成许多对病毒复制和发病机制至关重要的成熟蛋白质。抑制这一重要的蛋白水解过程可有效防止病毒在受感染的细胞中复制，因此提供了一种潜在的 COVID-19 治疗选择。以以往关于SARS-CoV-1主要蛋白酶（SC1M Pro）的药物化学研究为指导，我们设计并合成了一系列含有β-（S-2-oxopyrrolidin-3-yl）-丙氨酸（Opal）的SC2M Pro抑制剂用于与 SC2M Pro活性位点半胱氨酸 C145形成可逆共价键。所有抑制剂都显示出高效力K i值等于或低于 100 nM。最有效的化合物 MPI3 的K i值为 8.3 nM。SC2M Pro的晶体学分析与七种抑制剂结合表明与C145形成共价键和脱辅基酶的结构重排以适应抑制剂。病毒抑制试验表明，几种抑制剂在抑制 Vero
• Synthesis, Crystal Structure, Structure−Activity Relationships, and Antiviral Activity of a Potent SARS Coronavirus 3CL Protease Inhibitor
  作者：Syaulan Yang、Shu-Jen Chen、Min-Feng Hsu、Jen-Dar Wu、Chien-Te K. Tseng、Yu-Fan Liu、Hua-Chien Chen、Chun-Wei Kuo、Chi-Shen Wu、Li-Wen Chang、Wen-Chang Chen、Shao-Ying Liao、Teng-Yuan Chang、Hsin-Hui Hung、Hui-Lin Shr、Cheng-Yuan Liu、Yu-An Huang、Ling-Yin Chang、Jen-Chi Hsu、Clarence J. Peters、Andrew H.-J. Wang、Ming-Chu Hsu

  DOI：10.1021/jm0603926

  日期：2006.8.1

  A potent SARS coronavirus (CoV) 3CL protease inhibitor (TG-0205221, Ki = 53 nM) has been developed. TG-0205221 showed remarkable activity against SARS CoV and human coronavirus (HCoV) 229E replications by reducing the viral titer by 4.7 log (at 5 microM) for SARS CoV and 5.2 log (at 1.25 microM) for HCoV 229E. The crystal structure of TG-0205221 (resolution = 1.93 A) has revealed a unique binding mode

  已开发出有效的SARS冠状病毒（CoV）3CL蛋白酶抑制剂（TG-0205221，Ki = 53 nM）。TG-0205221通过将SARS CoV的病毒滴度降低4.7 log（在5 microM时）和将HCoV 229E的5.2 log（在1.25 microM时）降低了病毒效价，从而显示出针对SARS CoV和人类冠状病毒（HCoV）229E复制的显着活性。TG-0205221的晶体结构（分辨率= 1.93 A）显示出独特的结合模式，包括共价键，氢键和许多疏水相互作用。还讨论了TG-0205221与天然肽底物之间的结构比较。此信息可能适用于其他3CL蛋白酶抑制剂的设计。