(S)-methyl 2-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-cyclohexylpropanamido)-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propanoate | 898264-60-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-methyl 2-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-cyclohexylpropanamido)-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propanoate
• 英文别名: 2-(2-tert-butoxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propionylamino)-3-(2-oxo-pyrrolidin-3-yl)-propionic acid methyl ester；methyl (S)-2-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-cyclohexylpropanamido)-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propanoate；methyl (2S)-2-[[(2S)-3-cyclohexyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]amino]-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propanoate
• CAS: 898264-60-3
• 化学式: C₂₂H₃₇N₃O₆
• 分子量: 439.552
• InChiKey: JDPKIRWDZFRCTG-ULQDDVLXSA-N

物化性质

• 沸点：
  651.7±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.130±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.82
• 拓扑面积：
  123
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  (alphaS,3S)-alpha-[(叔-丁基氧羰基)氨基]-2-氧代-3-吡咯烷丙酸甲酯	methyl (S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propanoate	328086-60-8	C13H22N2O5	286.328
  (S)-2-氨基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯	methyl (2S)-2-amino-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propanoate	1027601-37-1	C8H14N2O3	186.211
  (4R)-N-(叔-丁基氧羰基)-4-(氰基甲基)-L-谷氨酸1,5-二甲酯	dimethyl (2S,4R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-(cyanomethyl)pentanedioate	328086-57-3	C14H22N2O6	314.338

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	methyl (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-cyclohexyl-propanoyl]amino]-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propanoate	1027038-43-2	C17H29N3O4	339.435
  ——	methyl (5S,8S,11S)-5-((R)-1-(tert-butoxy)ethyl)-8-(cyclohexylmethyl)-3,6,9-trioxo-11-(((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl)-1-phenyl-2-oxa-4,7,10-triazadodecan-12-oate	898264-61-4	C33H50N4O8	630.782
  ——	benzyl ((2S,3R)-3-(tert-butoxy)-1-(((S)-3-cyclohexyl-1-(((S)-1-hydroxy-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)amino)-1-oxobutan-2-yl)carbamate	898264-62-5	C32H50N4O7	602.772
  ——	benzyl ((2S,3R)-3-(tert-butoxy)-1-(((S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-(((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)amino)propan-2-yl)amino)-1-oxobutan-2-yl)carbamate	——	C32H48N4O7	600.756

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-methyl 2-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-cyclohexylpropanamido)-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propanoate 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 methyl (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-cyclohexyl-propanoyl]amino]-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propanoate
  参考文献：
  名称：

  一种有效的SARS冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂的合成，晶体结构，构效关系和抗病毒活性。

  摘要：

  已开发出有效的SARS冠状病毒（CoV）3CL蛋白酶抑制剂（TG-0205221，Ki = 53 nM）。TG-0205221通过将SARS CoV的病毒滴度降低4.7 log（在5 microM时）和将HCoV 229E的5.2 log（在1.25 microM时）降低了病毒效价，从而显示出针对SARS CoV和人类冠状病毒（HCoV）229E复制的显着活性。TG-0205221的晶体结构（分辨率= 1.93 A）显示出独特的结合模式，包括共价键，氢键和许多疏水相互作用。还讨论了TG-0205221与天然肽底物之间的结构比较。此信息可能适用于其他3CL蛋白酶抑制剂的设计。

  DOI：

  10.1021/jm0603926
• 作为产物：
  描述：

  L-谷氨酸 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 三甲基氯硅烷 、 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 三乙胺 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， -78.0~60.0 ℃ 、482.63 kPa 条件下， 反应 21.0h， 生成 (S)-methyl 2-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-cyclohexylpropanamido)-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propanoate
  参考文献：
  名称：

  一种有效的SARS冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂的合成，晶体结构，构效关系和抗病毒活性。

  摘要：

  已开发出有效的SARS冠状病毒（CoV）3CL蛋白酶抑制剂（TG-0205221，Ki = 53 nM）。TG-0205221通过将SARS CoV的病毒滴度降低4.7 log（在5 microM时）和将HCoV 229E的5.2 log（在1.25 microM时）降低了病毒效价，从而显示出针对SARS CoV和人类冠状病毒（HCoV）229E复制的显着活性。TG-0205221的晶体结构（分辨率= 1.93 A）显示出独特的结合模式，包括共价键，氢键和许多疏水相互作用。还讨论了TG-0205221与天然肽底物之间的结构比较。此信息可能适用于其他3CL蛋白酶抑制剂的设计。

  DOI：

  10.1021/jm0603926

文献信息

• Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
  申请人：Pardes Biosciences, Inc.

  公开号：US11124497B1

  公开（公告）日：2021-09-21

  The disclosure provides compounds with warheads and their use in treating medical diseases or disorders, such as viral infections. Pharmaceutical compositions and methods of making various compounds with warheads are provided. The compounds are contemplated to inhibit proteases, such as the 3C, CL- or 3CL-like protease. Exemplary compounds provided include Formula II-I, where R3, RB are provided herein:

  该披露提供了具有战斗头的化合物及其在治疗医学疾病或紊乱，如病毒感染方面的用途。提供了制药组合物和制备各种带有战斗头的化合物的方法。这些化合物被认为能够抑制蛋白酶，如3C、CL-或3CL样蛋白酶。提供的示例化合物包括Formula II-I，其中R3、RB如下所示：
• PHARMACEUTICAL USE OF KETOAMIDE-BASED COMPOUND
  申请人：Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences

  公开号：EP4098258A1

  公开（公告）日：2022-12-07

  Use of a class of ketoamide-based compounds, in particular, use of the ketoarnide-based compound as represented by general formula A as a 2019 novel coronavirus (2019-nCov) 3 CL protease inhibitor and/or human cathepsin L inhibitor in preparation of a medicament for treating and/or preventing and relieving respiratory tract infection, pneumonia and other related diseases caused by 2019 novel coronavirus infection. The present invention also relates to use of pharmaceutical compositions of the class of compounds, pharmaceutical salts, enantiomeric forms, diastereoisomers and racemic compounds thereof in preparation of a medicament for treating and/or preventing and relieving respiratory tract infections and other related diseases caused by the 2019 novel coronavirus infection.

  一类基于酮肽的化合物的使用，特别是使用通式A所代表的基于酮肽的化合物作为2019新型冠状病毒（2019-nCov）3CL蛋白酶抑制剂和/或人类卡特普辛L抑制剂，以制备用于治疗和/或预防和缓解由2019新型冠状病毒感染引起的呼吸道感染、肺炎和其他相关疾病的药物。本发明还涉及使用该类化合物的药物组合物、药物盐、对映体形式、非对映异构体和其混合物，以制备用于治疗和/或预防和缓解由2019新型冠状病毒感染引起的呼吸道感染和其他相关疾病的药物。
• [EN] VIRAL PROTEASE INHIBITOR CONTAINING N-(SUBSTITUTED SULFONYL) ACETAMIDE STRUCTURE AND APPLICATION THEREOF IN ANTIVIRAL DRUGS<br/>[FR] INHIBITEUR DE PROTÉASE VIRALE CONTENANT UNE STRUCTURE ACÉTAMIDE N-(SULFONYL SUBSTITUÉ) ET SON UTILISATION DANS DES MÉDICAMENTS ANTIVIRAUX<br/>[ZH] 含有N-(取代磺酰基)乙酰胺结构的病毒蛋白酶抑制剂，及其在抗病毒药物中的应用
  申请人：ACAD OF MILITARY MEDICAL SCIENCES

  公开号：WO2022156693A1

  公开（公告）日：2022-07-28

  一种如式I所示的含有N-(取代磺酰基)乙酰胺结构的化合物、其可药用盐、其异构体、其水合物或其溶剂合物，及其作为病毒蛋白酶抑制剂在制备抗病毒药物中的应用。提供的肽类化合物对冠状病毒3CL蛋白酶和小RNA病毒(例如肠病毒属EV71病毒)3C蛋白酶有强抑制作用。经过细胞水平活性测试，所述N-(取代磺酰基)乙酰胺结构类化合物对小RNA病毒(例如肠病毒属EV71病毒)病毒和冠状病毒等有明显的抑制作用，如式I所示的含有N-(取代磺酰基)乙酰胺结构的化合物可以通过抑制病毒蛋白酶活性，在细胞水平上产生病毒抑制效果，具有良好的抗病毒药物应用前景。
• Crystal Structure of Inhibitor-Bound GII.4 Sydney 2012 Norovirus 3C-Like Protease
  作者：Alice-Roza Eruera、Alice M. McSweeney、Geena M. McKenzie-Goldsmith、Helen K. Opel-Reading、Simone X. Thomas、Ashley C. Campbell、Louise Stubbing、Andrew Siow、Jonathan G. Hubert、Margaret A. Brimble、Vernon K. Ward、Kurt L. Krause

  DOI：10.3390/v15112202

  日期：——

  Norovirus is the leading cause of viral gastroenteritis worldwide, and there are no approved vaccines or therapeutic treatments for chronic or severe norovirus infections. The structural characterisation of the norovirus protease and drug development has predominantly focused upon GI.1 noroviruses, despite most global outbreaks being caused by GII.4 noroviruses. Here, we determined the crystal structures of the GII.4 Sydney 2012 ligand-free norovirus protease at 2.79 Å and at 1.83 Å with a covalently bound high-affinity (IC50 = 0.37 µM) protease inhibitor (NV-004). We show that the active sites of the ligand-free protease structure are present in both open and closed conformations, as determined by their Arg112 side chain orientation. A comparative analysis of the ligand-free and ligand-bound protease structures reveals significant structural differences in the active site cleft and substrate-binding pockets when an inhibitor is covalently bound. We also report a second molecule of NV-004 non-covalently bound within the S4 substrate binding pocket via hydrophobic contacts and a water-mediated hydrogen bond. These new insights can guide structure-aided drug design against the GII.4 genogroup of noroviruses.

  诺如病毒是全球病毒性肠胃炎的主要病因，目前还没有针对慢性或严重诺如病毒感染的批准疫苗或治疗方法。诺如病毒蛋白酶的结构表征和药物开发主要集中在 GI.1 诺如病毒上，尽管全球大多数疫情都是由 GII.4 诺如病毒引起的。在这里，我们测定了 GII.4 Sydney 2012 无配体诺如病毒蛋白酶在 2.79 Å 和与共价结合的高亲和力（IC50 = 0.37 µM）蛋白酶抑制剂（NV-004）在 1.83 Å 的晶体结构。我们发现，根据 Arg112 侧链的取向，不含配体的蛋白酶结构的活性位点既有开放构象，也有封闭构象。对无配体蛋白酶结构和配体结合蛋白酶结构的比较分析表明，当抑制剂共价结合时，活性位点裂隙和底物结合袋的结构存在显著差异。我们还报告了通过疏水接触和水介导的氢键在 S4 底物结合袋中非共价结合的第二个 NV-004 分子。这些新发现可以指导针对诺如病毒 GII.4 基因组的结构辅助药物设计。
• PHARMACEUTICAL USE OF ALDEHYDE-BASED COMPOUND
  申请人：Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences

  公开号：EP4098653A1

  公开（公告）日：2022-12-07

  Use of an aldehyde-based compound as represented by general formula I, a pharmaceutical composition, a pharmaceutical salt, an enantiomer, a diastereomer and a racemic compound thereof as a novel coronavims 2019 (2019-nCov) 3CL protease inhibitor in preparation of a medicament for treating and/or preventing and relieving respiratory tract infections, pneumonia and other related diseases caused by the novel coronavims infection 2019.

  通式I代表的醛基化合物、药物组合物、药物盐、对映体、非对映体及其外消旋化合物作为新型冠状病毒2019（2019-nCov）3CL蛋白酶抑制剂在制备治疗和/或预防和缓解由新型冠状病毒感染2019引起的呼吸道感染、肺炎和其他相关疾病的药物中的用途。