扁塑藤素 | 1258-84-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 提取物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 中文名称: 扁塑藤素
• 中文别名: 扁蒴藤素
• 英文名称: pristimerin
• 英文别名: 3-hydroxy-9β,13α-dimethyl-2-oxo-24,25,26-trinoroleana-1(10),3,5,7-tetraen-29-oic acid methyl ester；methyl (2R,4aS,6aR,6aS,14aS,14bR)-10-hydroxy-2,4a,6a,6a,9,14a-hexamethyl-11-oxo-1,3,4,5,6,13,14,14b-octahydropicene-2-carboxylate
• CAS: 1258-84-0
• 化学式: C₃₀H₄₀O₄
• 分子量: 464.645
• InChiKey: JFACETXYABVHFD-WXPPGMDDSA-N

物化性质

• 熔点：
  219.5°C
• 沸点：
  488.1°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0271 (rough estimate)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥5mg/mL
• 碰撞截面：
  211.2 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.3
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  63.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

生物活性

Pristimerin 是一种高效可逆的单酰基甘油脂肪酶 (MGL) 抑制剂，其 IC50 值为 93 nM。

靶点

• IC50: 93 nM (MGL)

体外研究

Pristimerin 能抑制纯化 MGL 的活性，IC50 值为 93±8 nM；同时也能抑制非纯化 MGL（MGL 过表达的 HeLa 细胞裂解物）的活性，其 IC50 值为 398±68 nM。Pristimerin 抑制 MGL 的机制快速、可逆且非竞争性。与调节型半胱氨酸（可能是 Cys208）形成极性相互作用可能加强普利斯米伦 (Pristimerin) 与 MGL 的结合。

此外，Pristimerin 能以剂量和时间依赖的方式抑制 HFLS-RA 和 HUVEC 细胞的存活。Pristimerin 还能减少 VEGF 引起的 VEGFR2 自磷酸化，并减弱由 VEGF 诱导的通过 VEGFR2 介导的信号传导途径的激活。

体内研究

Pristimerin 能抑制炎症和肿瘤血管生成。它显著减少了炎性关节中滑膜组织内血管密度，并降低了促血管生成因子（包括 TNF-α、Ang-1 和 MMP-9）在血清中的表达水平。

化学性质

红色结晶，可溶于甲醇、乙醇、DMSO 等有机溶剂，来源于雷公藤。

用途

• 抑制癌细胞生长，特别是卵巢癌。
• 用于含量测定、鉴定或药理实验等。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  扁塑藤素 在 4-二甲氨基吡啶 lithium aluminium tetrahydride 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 ((2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-10-hydroxy-2,4-a,6a,9,12b,14a-hexamethyl-11-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-tetradecahydropicen-2-yl)methyl methyl carbonate
  参考文献：
  名称：

  CERTAIN CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS, AND METHODS

  摘要：

  本文描述了三萜类衍生物、制药组合物以及治疗炎症、神经退行性、肿瘤和自身免疫性疾病的方法。

  公开号：

  US20120052019A1
• 作为产物：
  描述：

  methyl (2R,4aS,6aR,6aR,6bR,14aS,14bR)-10,11-dimethoxy-2,4a,6a,6a,9,14a-hexamethyl-3,4,5,6,6b,7,8,13,14,14b-decahydro-1H-picene-2-carboxylate 在 三乙基硅烷 、 lithium aluminium tetrahydride 、 Jones reagent 、 苯基氯化硒 、 aluminum tri-bromide 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 sodium iodide 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醚 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 丙酮 、 甲苯 、 苯 为溶剂， 反应 86.83h， 生成 扁塑藤素
  参考文献：
  名称：

  Total Synthesis of Celastrol, Development of a Platform to Access Celastroid Natural Products

  摘要：

  Celastroid natural products, triterpenes, have been and continue to be investigated in clinical trials. Celastrol, and for that matter any member of the celastroid family, was prepared for the first time through chemical synthesis starting from 2,3-dimethylbutadiene. A triene cyclization precursor generated in 12 steps underwent a nonbiomimetic polyene cyclization mediated by ferric chloride to generate the generic celastroid pentacyclic core. In the cyclization, engagement of a tetrasubstituted olefin formed adjacent all carbon quaternary centers stereospecifically. With access to the carbocydic core of the family of natural products, wilforic acid and wilforol A were prepared en route to racemic celastrol.

  DOI：

  10.1021/jacs.5b06261

文献信息

• Synthesis and Biological Evaluation of Celastrol Derivatives with Improved Cytotoxic Selectivity and Antitumor Activities
  作者：Xiao-Long Hu、Qi-Wei He、Huan Long、Li-Xin Zhang、Rong Wang、Bao-Lin Wang、Jia-Hao Feng、Quan Wang、Ji-Qin Hou、Xiao-Qi Zhang、Wen-Cai Ye、Hao Wang

  DOI：10.1021/acs.jnatprod.1c00262

  日期：2021.7.23

  natural friedelane triterpenoid, can disrupt the Hsp90–Cdc37 interaction to provide antitumor effects. In this study, 31 new celastrol derivatives, 2a–2d, 3a–3g, and 4a–4t, were designed and synthesized, and their Hsp90–Cdc37 disruption activities and antiproliferative activities against cancer cells were evaluated. Among these compounds, 4f, with the highest tumor cell selectivity (15.4-fold), potent

  Cdc37 将激酶客户与 Hsp90 关联起来并促进癌症的发展。 Celastrol 是一种天然的油炸三萜类化合物，可以破坏 Hsp90-Cdc37 相互作用，从而提供抗肿瘤作用。在这项研究中，设计并合成了31种新的雷公藤红醇衍生物2a – 2d 、 3a – 3g和4a – 4t ，并评估了它们的Hsp90–Cdc37破坏活性和抗癌细胞增殖活性。在这些化合物中， 4f具有最高的肿瘤细胞选择性（15.4 倍）、有效的 Hsp90–Cdc37 破坏活性（IC 50 = 1.9 μM）和对 MDA-MB-231 细胞的抗增殖活性（IC 50 = 0.2 μM），被选为先导化合物。进一步的研究表明， 4f通过破坏 Hsp90-Cdc37 相互作用并抑制血管生成，在体外和体内都具有很强的抗肿瘤活性。此外， 4f 的毒性比雷公藤红素低，并且在体内表现出良好的药代动力学特征。这些发现表明4f可能是开发新癌症疗法的有希望的候选者。
• [EN] ANALOGS OF CELASTROL<br/>[FR] ANALOGUES DE CÉLASTROL
  申请人：ERX PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2017070615A1

  公开（公告）日：2017-04-27

  Described herein, inter alia, are compositions and methods for treating or preventing obesity and using the same.

  本文描述了用于治疗或预防肥胖以及使用这些方法的组合物和方法。
• Synthesis of 3- and 29-substituted celastrol derivatives and structure-activity relationship studies of their cytotoxic activities
  作者：Wei-Guang Shan、Han-Guang Wang、Yan Chen、Rui Wu、Yan-Tao Wen、Li-Wen Zhang、You-Min Ying、Jian-Wei Wang、Zha-Jun Zhan

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.05.083

  日期：2017.8

  A series of 3-carbamate and 29-ester celastrol derivatives (compounds 1–26) were designed and synthesized. These analogues were evaluated for their cytotoxic activities against several cancer cell lines. Cytotoxicity data revealed that the properties of substituents and substitution position had important influence on cytotoxic activity. Modification of C-3 hydroxyl with size-limited groups did not

  设计并合成了一系列3-氨基甲酸酯和29％的Celastrol衍生物（化合物1至26）。评估了这些类似物对几种癌细胞系的细胞毒活性。细胞毒性数据表明，取代基的性质和取代位置对细胞毒活性具有重要影响。用尺寸受限的基团修饰C-3羟基并没有明显降低活性。像哌嗪这样的极性基团的引入可以提高溶解度。选择化合物23以进一步评估体内抗肿瘤功效。在体内显示出比Celastrol更高的抑制率和更好的安全性通过胃内给药进行实验。体内化合物23 的初步抗肿瘤研究表明，它对于开发新的抗肿瘤药物可能很有希望。
• Optimization and biological evaluation of celastrol derivatives as Hsp90–Cdc37 interaction disruptors with improved druglike properties
  作者：Fen Jiang、Hui-Jie Wang、Qi-Chao Bao、Lei Wang、Yu-Hui Jin、Qiong Zhang、Di Jiang、Qi-Dong You、Xiao-Li Xu

  DOI：10.1016/j.bmc.2016.08.070

  日期：2016.11

  attention in the last decade. The Hsp90 multichaperone complex has important roles in the growth and/or survival of cancer cells. Cdc37, as a cochaperone, associates kinase clients to Hsp90 and promotes the development of malignant tumors. Disrupting the Hsp90–Cdc37 interaction provides an alternative strategy to inhibit the function of Hsp90 for cancer therapy. Celastrol, as a natural product, can disrupt

  在过去的十年中，作为肿瘤治疗分子靶标的热休克蛋白90（Hsp90）引起了人们的极大关注。Hsp90多分子伴侣复合物在癌细胞的生长和/或存活中具有重要作用。Cdc37，作为伴侣蛋白，将激酶客户与Hsp90相关联，并促进恶性肿瘤的发展。破坏Hsp90-Cdc37的相互作用提供了一种抑制Hsp90在癌症治疗中功能的替代策略。Celastrol，作为天然产物，可以破坏Hsp90-Cdc37的相互作用并诱导激酶客户的降解。此处进行的研究试图阐明作为Hsp90–Cdc37干扰物的Celastrol衍生物的结构与活性之间的关系，并改善类似药物的性质。设计，合成了23种天甾醇衍生物，并测定其生物学活性和理化性质。导数CEL20显示出改善的Hsp90–Cdc37破坏活性，抗增殖活性以及类似药物的特性。此外，CEL20诱导Panc-1细胞中的客体降解，细胞周期停滞和凋亡。这项研究可为发现新型Hsp90–Cdc37干扰物提供参考。
• Synthesis and Biological Evaluation of Celastrol Derivatives as Potential Immunosuppressive Agents
  作者：Qi-Wei He、Jia-Hao Feng、Xiao-Long Hu、Huan Long、Xue-Feng Huang、Zhen-Zhou Jiang、Xiao-Qi Zhang、Wen-Cai Ye、Hao Wang

  DOI：10.1021/acs.jnatprod.0c00067

  日期：2020.9.25

  a friedelane-type triterpenoid isolated from the genus Triperygium, possesses antitumor, anti-inflammatory, and immunosuppressive activities. A total of 42 celastrol derivatives (1a–1t, 2a–2l, and 3a–3j) were synthesized and evaluated for their immunosuppressive activities. Compounds 2a–2e showed immunosuppressive effects, with IC50 values ranging from 25 to 83 nM, and weak cytotoxicity (CC50 > 1 μM)

  南蛇藤醇，一木栓型三萜类化合物从属植物中分离雷公藤，具有抗肿瘤，抗炎，免疫抑制和活动。总共合成了 42 种 Celastrol 衍生物（1a – 1t、2a – 2l和3a – 3j）并评估了它们的免疫抑制活性。化合物2a – 2e显示出免疫抑制作用，IC 50值范围为 25 至 83 nM，细胞毒性较弱（CC 50 > 1 μM）。化合物2a选择性指数值比 celastrol 高 31 倍，被选为先导化合物。进一步的研究表明，2a通过 Lck 和 ZAP-70 介导的信号通路诱导细胞凋亡和抑制细胞因子分泌来发挥其免疫抑制作用。