拉克酰胺 | 175481-36-4

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 抗癫痫及抗惊厥药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 拉克酰胺
• 中文别名: 拉科酰胺；拉考沙胺
• 英文名称: lacosamide
• 英文别名: (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide；(R)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropanamide；(R)-lacosamide；vimpat；LCM；(2R)-2-(acetylamino)-3-methoxy-N-(phenylmethyl)propanamide；(2R)-2-(acetylamino)-N-benzyl-3-methoxypropanamide；(R)-2-acetylamino-N-benzyl-3-methoxypropionamide；(R)-N-Benzyl-2-acetamido-3-methoxy-propionamide；(2R)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropanamide
• CAS: 175481-36-4
• 化学式: C₁₃H₁₈N₂O₃
• 分子量: 250.298
• InChiKey: VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N

物化性质

• 熔点：
  141-143?C
• 比旋光度：
  D23 +16.0° (c = 1 in CH3OH)
• 沸点：
  536.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.120±0.06 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  2℃
• 溶解度：
  DMF：20 mg/ml； DMSO：20 mg/ml；乙醇：20 mg/ml； PBS（pH 7.2）：2 mg/ml

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.3
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  67.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

拉科酰胺是CYP2C19的底物。其他CYP同种型或非CYP酶在拉科酰胺代谢中的相对贡献尚不清楚。主要排泄的化合物包括未改变的拉科酰胺（约占总剂量的40%），其O-去甲基代谢物（约30%）和一个结构未知的极性组分（约20%）。主要人体代谢物O-去甲基-拉科酰胺的血浆暴露量约为拉科酰胺的10%。这种代谢物没有已知的药理活性。

Lacosamide is a CYP2C19 substrate. The relative contribution of other CYP isoforms or non-CYP enzymes in the metabolism of lacosamide is not known. Primary compounds excreted were unchanged lacosamide (approximately 40% of the dose), its O-desmethyl metabolite (approximately 30%), and a structurally unknown polar fraction (~20%). The plasma exposure of the major human metabolite, O-desmethyl-lacosamide, is approximately 10% of that of lacosamide. This metabolite has no known pharmacological activity.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在上市前的临床试验中，将拉科酰胺添加到标准抗惊厥治疗中，据报道与安慰剂治疗的356名患者相比，935名患者中有7名（0.7%）出现了丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高超过正常上限（ULN）3倍的情况。还有一例在拉科酰胺治疗期间发生的伴有黄疸的肝炎报告。自从获得批准以来，有罕见孤立的报告称，使用拉科酰胺与临床上明显的肝损伤有关，但临床特征表明，肝缺血或其他与拉科酰胺联合使用的抗惊厥药物可能是原因。发病时间在开始治疗后几天到几个月内，表现为血清酶升高，呈肝细胞模式，一例无症状且轻微，另一例严重。在这两种情况下，都迅速恢复了健康。

In prelicensure clinical trials, addition of lacosamide to standard anticonvulsant therapy was reported to be associated with ALT elevations above 3 times the upper limit of normal (ULN) in 7 of 935 patients (0.7%) compared to none of 356 treated with placebo. A single case of hepatitis with jaundice during lacosamide therapy was also reported. Since approval, there have been rare isolated reports of clinically apparent liver injury associated with lacosamide used, but the clinical features suggested that hepatic ischemia or other anticonvulsants combined with lacosamide may have been responsible. The onset was within a few days to several months after starting and the presentation was with a hepatocellular pattern of serum enzyme elevations, one case being asymptomatic and mild and the other severe. In both instances, there was rapid recovery.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

拉科酰胺

Compound:lacosamide

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

拉科酰胺的首过效应可以忽略不计，生物利用度约为100%。口服给药后约1-4小时达到最大拉科酰胺血浆浓度，拉科酰胺的药代动力学呈剂量比例。食物不影响吸收。

Lacosamide has a negligible first pass effect with bioavailability of about 100%. The maximum Lacosamide plasma concentrations occur about 1-4 hours after oral administration, and the pharmacokinetics of Lacosamide are dose proportional. Food does not affect absorption.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

拉科沙胺主要通过生物转化和肾脏排泄从系统循环中消除。

Lacosamide is eliminated primarily from the systemic circulation by biotransformation and renal excretion.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

大约 0.6 升/千克；因此接近总体水体积。

approximately 0.6 L/kg; thus close to the volume of total body water.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

95%在尿液中恢复，0.5%在大便中。

95% recovered in the urine 0.5% in the feces

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  F,Xn
• 安全说明：
  S16,S26,S36/37
• 危险类别码：
  R11,R20/21/22,R36
• WGK Germany：
  2
• 海关编码：
  2924296000
• 储存条件：
  -20°C，干燥保存，密封存放。

制备方法与用途

拉科酰胺简介

拉科酰胺由优时比（Union Chimique Belge Pharm，UCB）研发，并于2008年8月29日获欧洲药物管理局（EMA）批准上市。同年10月28日，它又获得了美国食品药品管理局（FDA）的批准，商品名为Vimpat。拉科酰胺具有双重作用机制：体外电生理学研究表明，该药能够选择性地提高电压门控钠通道慢失活，使过度兴奋的神经元细胞膜稳定，并且能抑制神经元重复放电。

应用

拉科酰胺是一种新型NMDA受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸。它具有全新双重机制作用，能够作为抗惊厥药物使用。拉科酰胺可选择性地促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白-2 (CRMP-2)，而CRMP-2可能减慢甚至阻止癫痫发作，并减轻糖尿病的神经性疼痛。

抗癫痫药

拉科酰胺是一种新型抗癫痫药物，由优时比公司（UCB Pharma）的德国子公司Schwarz BioSciences研发。它是一种N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸，具有全新双重机制作用。拉科酰胺能选择性地促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白2 (CRMP2)，而CRMP2可能减慢甚至阻止癫痫发作，并减轻糖尿病的神经性疼痛。

糖尿病神经性疼痛困扰着很大一部分糖尿病患者，目前还没有很有效的治疗方法。美国食品与药品管理局已同意受理拉科酰胺用于治疗糖尿病神经性疼痛的新药申请（NDA）。与其他抗癫痫药物不同，拉科酰胺的作用机制使得在现有药物无法控制症状的患者中可以使用。

2008年9月，欧盟批准UCB公司的拉科酰胺片(英文名称：Lacosamide)上市，用于辅助治疗16岁及以上有或无继发性癫痫大发作患者的癫痫部分发作。同年10月，美国FDA已批准拉科酰胺作为一种辅助药物与其他药物联合使用于17岁以上患者癫痫部分性发作的治疗，商品名为Vimpat。Vimpat获准上市的剂型包括薄膜片（50、100、150和200 mg/片）以及注射液（10 mg/mL, 20ml/支），后者适用于短期代替口服制剂用于不宜口服给药的患者。

知识产权状况

拉科酰胺无限制专利。相关专利号为：201010183521.7【UCB医药有限公司】；200580024175.5【舒沃茨药物股份公司 】。

用途

拉科酰胺，又称为拉考沙胺，是一种可用于治疗癫痫和神经性疼痛的药物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  拉克酰胺 、 N-acetyl serine methyl ester 、 苄胺 以to obtain N-acetyl-D,L-serine benzylamide in 84% yield的产率得到(R,S)-N-acetylserine-N-benzylamide
  参考文献：
  名称：

  Process for the preparation of lacosamide

  摘要：

  本文描述了一种新型的制备(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺（拉科沙胺）的方法。该方法包括以非亲核碱为催化剂，将N-乙酰-D-丝氨酸甲酯与苄胺反应，得到(R)-2-乙酰氨基-2-N-苄基-3-羟基丙酰胺，随后进行甲基化处理。

  公开号：

  US09447024B1
• 作为产物：
  描述：

  拉科酰胺外消旋物 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 甲基叔丁基醚 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 拉克酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF LACOSAMIDE
  [FR] PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE DE LACOSAMIDE

  摘要：

  本文介绍了一种使用D，L-丝氨酸作为起始物合成Lacosamide的新工艺，其中羟基的甲基化反应使用廉价碱（如NaOH）和廉价烷基化剂（无毒且非致癌，如对甲苯磺酸甲酯）进行；在通过酰胺的选择性水解，用手性酸（HX*）在有机溶剂中对外消旋混合物进行盐化，分离非对映体混合物，最好通过沉淀R对映体并随后乙酰化光学纯中间体来分离Lacosamide的R对映体。

  公开号：

  WO2011092559A1
• 作为试剂：
  描述：

  (R)-N-benzyl-2-Boc-amino-3-methoxy-propionamide 、 盐酸 、 、 sodium hydroxide 、 乙酸酐 在 ice 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 、 甲醇 、 拉克酰胺 作用下， 以 水 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 拉克酰胺
  参考文献：
  名称：

  Intermediate for producing lacosamide and a process for its preparation and conversion to lacosamide

  摘要：

  本发明涉及具有大于90%的ee值的((R)-1-苄基氨甲酰基-2-羟基乙基)-氨甲酸叔丁酯(化合物III)以及其制备方法。

  公开号：

  US20110319649A1

文献信息

• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF LACOSAMIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ DE PRÉPARATION DE LACOSAMIDE
  申请人：UNICHEM LAB LTD

  公开号：WO2018060781A1

  公开（公告）日：2018-04-05

  The present invention relates to an improved process for the synthesis of (R)- Lacosamide in which free base of O-methyl-N-benzyl-D-Serinamide is not isolated before acylation. The process avoids the use of column chromatography and chiral resolution for the preparation of different stages of Lacosamide.

  本发明涉及一种改进的合成(R)-拉考酰胺的方法，在该方法中，在酰化之前不对O-甲基-N-苄基-D-丝氨酸酰胺的游离碱进行分离。该方法避免了使用柱层析和手性分离来制备拉考酰胺的不同阶段。
• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• METHOD FOR PREPARING LACOSAMIDE
  申请人：ST PHARM CO., LTD.

  公开号：US20160332958A1

  公开（公告）日：2016-11-17

  The present invention provides a novel method for preparing lacosamide with high chiral purity from D-serine. The method of the present invention can obtain lacosamide with high chiral purity in a high yield through a simple and environmentally-friendly process and thus can be easily applied to mass production.

  本发明提供了一种从D-丝氨酸制备高手性纯度拉考酰胺的新方法。本发明的方法可以通过简单环保的工艺高产率地获得高手性纯度的拉考酰胺，因此可以轻松应用于大规模生产。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING (R)-2-ACETAMIDO-N-BENZYL-3-METHOXY-PROPIONAMIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE (R)-2-ACÉTAMIDO-N-BENZYL-3-MÉTHOXYPROPIONAMIDE
  申请人：MSN LAB LTD

  公开号：WO2011099033A1

  公开（公告）日：2011-08-18

  Processes for preparing and purifying (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxy- propionamide of formula-1 and intermediates thereof are provided.

  提供了制备和纯化式-1中(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺及其中间体的过程。
• 一种拉科酰胺的制备方法
  申请人：重庆福安药业（集团）股份有限公司

  公开号：CN104030943B

  公开（公告）日：2016-08-24

  本发明公开了一种拉科酰胺的制备工艺，其以D‑丝氨酸为起始原料，经氨基保护后进行甲基化反应，然后在羧基活化剂存在条件下与苄胺缩合，脱去氨基保护基，经酰胺化反应得到拉科酰胺，总收率达到66%以上。该方法不仅收率高，且操作简便，所得产品纯度高，尤其适合于工业化生产。