普瑞巴林 | 148553-50-8

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 抗癫痫及抗惊厥药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 普瑞巴林
• 中文别名: (3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸；(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸；普瑞加巴林；(S)(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸
• 英文名称: pregabilin
• 英文别名: Pregabalin；(S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid；(S)-pregabalin；PGB；Lyrica；(S)-(+)-4-amino-3-(2-methylpropyl)butanoic acid；(S)-3-isobutyl-γ-aminobutyric acid；[³H]pregabalin；GABA；(s)-3-(Ammoniomethyl)-5-methylhexanoate；(3S)-3-(azaniumylmethyl)-5-methylhexanoate
• CAS: 148553-50-8
• 化学式: C₈H₁₇NO₂
• mdl: MFCD00917044
• 分子量: 159.228
• InChiKey: AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N

物化性质

• 熔点：
  194-196°C
• 比旋光度：
  D23 +10.52° (c = 1.06 in water)
• 沸点：
  274.0±23.0 °C(Predicted)
• 密度：
  0.997±0.06 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  9℃
• 溶解度：
  去离子水：≥10mg/mL
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  White to off-white crystalline solid
• 蒸汽压力：
  2.02X10-9 mm Hg at 25 °C (est)
• 旋光度：
  Specific optical rotation = +10.52 deg/D (c = 1.00 in water)
• 解离常数：
  pKa1 = 4.2; pKa2 = 10.6

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.6
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.875
• 拓扑面积：
  63.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

pregabalin少于2%被代谢，并且几乎不变地在尿液中排出。

Less than 2% of pregabalin is metabolized and it is excreted virtually unchanged in the urine.

来源:DrugBank

代谢

普瑞巴林在人体中的代谢可以忽略不计。服用放射性标记的普瑞巴林后，大约90%的给药剂量以未改变的普瑞巴林形式在尿液中回收。普瑞巴林的N-甲基衍生物，即尿液中发现的普瑞巴林的主要代谢物，占总剂量的0.9%。在临床前研究中，普瑞巴林（S-对映体）在小鼠、大鼠、兔或猴子中并未发生转化为R-对映体的对映体转化。

Pregabalin undergoes negligible metabolism in humans. Following a dose of radiolabeled pregabalin, approximately 90% of the administered dose was recovered in the urine as unchanged pregabalin. The N-methylated derivative of pregabalin, the major metabolite of pregabalin found in urine, accounted for 0.9% of the dose. In preclinical studies, pregabalin (S-enantiomer) did not undergo racemization to the R-enantiomer in mice, rats, rabbits, or monkeys.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

关于普瑞巴林的肝毒性数据有限。在糖尿病神经病变和癫痫的上市前临床试验中，普瑞巴林治疗并未与血清转氨酶升高或肝脏毒性的增加频率有关。然而，自从其获得批准并更广泛使用以来，普瑞巴林已经与罕见的发生临床明显肝损伤的实例有关。大多数病例病情轻微，通常没有黄疸。损伤发病的潜伏期短，肝脏损伤的症状在3到14天内出现。已经报道了胆汁淤积性和肝细胞型损伤模式。没有出现超敏反应（发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多）和自身免疫的迹象。一些病例病情严重，伴有明显黄疸和凝血酶原时间延长，但所有病例在停药后最终都得到解决，没有残留损伤的证据。

Limited data is available on the hepatotoxicity of pregabalin. In prelicensure clinical trials in diabetic neuropathy and epilepsy, therapy with pregabalin was not associated with an increased frequency of serum aminotransferase elevations or liver toxicity. Since its approval and more wide scale use, however, pregabalin has been linked to rare instances of clinically apparent liver injury. Most cases were mild and frequently without jaundice. The latency to onset of injury was short, symptoms of liver injury arising within 3 to 14 days. Both cholestatic and hepatocellular patterns of injury have been reported. Signs of hypersensitivity (fever, rash, eosinophilia) and autoimmunity were not present. Some cases have been severe and associated with marked jaundice and prolongation of the prothrombin time, but all cases ultimately resolved after the medication was stopped without evidence of residual injury.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物的名称：pregabalin

Compound:pregabalin

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：无匹配

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

在空腹状态下口服给药后，普瑞巴林的吸收迅速且广泛。普瑞巴林的口服生物利用度据报道无论剂量如何都≥90%。Cmax在单次或多次给药后的1.5小时内达到，并且在重复给药后的24-48小时内达到稳态。Cmax和AUC似乎与剂量成正比。食物减慢了普瑞巴林的吸收速率，因此，估计降低了Cmax约25-30%，并将Tmax延长到大约3小时。然而，食物的影响似乎不会以临床相关的方式影响普瑞巴林的总吸收。因此，普瑞巴林可以在有或没有食物的情况下给药。

After oral dosing administered in the fasted state, pregabalin absorption is rapid, and extensive. Pregabalin oral bioavailability is reported to be ≥90% regardless of the dose. Cmax is attained within 1.5 hours after single or multiple doses, and steady state is attained within 24-48 hours with repeated administration. Both Cmax and AUC appear to be dose proportional. Food decreases the rate of pregabalin absorption and as a result, lowers the Cmax by an estimated 25-30% and increases the Tmax to approximately 3 hours. However, the effect of food does not appear to impact the total absorption of pregabalin in a way that is clinically relevant. As a result, pregabalin can be administered with or without food.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

普瑞巴林几乎完全通过尿液排出。此外，根据临床前研究，普瑞巴林在体内似乎不会发生对映异构化成为R型对映体。

Pregabalin is almost exclusively eliminated in the urine. Further, based on preclinical studies, pregabalin does not appear to undergo racemization to the R enantiomer in the body.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

口服普瑞巴林后，报告的表观分布体积大约为0.5升/千克。尽管普瑞巴林不是非常亲脂性，但它能够穿过血脑屏障（BBB）。系统L转运蛋白促进了大型氨基酸穿过BBB的运输，已经确认普瑞巴林是其底物。这些信息表明系统L转运蛋白负责普瑞巴林进入BBB的摄取。在大鼠模型中，已经证明普瑞巴林能够穿过胎盘。

After oral administration of pregabalin, the reported apparent volume of distribution is roughly 0.5 L/kg. Although pregabalin is not very lipophilic, it is able to cross the blood brain barrier(BBB). System L transporters facilitate the transport of large amino acids across the BBB and it has been confirmed that pregabalin is a substrate. This information suggests that system L transporters are responsible for pregabalin uptake into the BBB. In rat models, pregabalin has been shown to cross the placenta.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在年轻健康受试者中，平均肾清除率估计为67.0至80.9毫升/分钟。鉴于普瑞巴林的血浆蛋白结合率低，这一清除率表明肾小管重吸收参与其中。

In young healthy subjects the mean renal clearance is estimated to be 67.0 to 80.9 mL mL/min. Given pregabalin's lack of plasma protein binding, this clearance rate suggests that renal tubular reabsorption is involved.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

普瑞巴林在口服给药后吸收良好...

Pregabalin is well absorbed after oral administration ...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  F,Xn,T
• 安全说明：
  S16,S22,S36/37,S45,S7
• 危险类别码：
  R11,R39/23/24/25,R48/22,R63,R23/24/25
• WGK Germany：
  1,3
• 海关编码：
  2915900090
• 危险品运输编号：
  UN1230 - class 3 - PG 2 - Methanol, solution
• 危险标志：
  GHS05,GHS08
• 危险性描述：
  H318,H361
• 危险性防范说明：
  P280,P305 + P351 + P338 + P310
• 储存条件：
  Store at room temperature.

制备方法与用途

抗癫痫药：普瑞巴林 普瑞巴林简介

普瑞巴林属于非γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂或拮抗剂，是一种新型钙离子通道调节剂。它能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放，并主要用于治疗糖尿病性周围神经病变有关的神经痛、疱疹后神经痛和辅助治疗成人部分性癫痫发作、广泛性焦虑障碍、中枢神经痛（包括脊髓损伤、卒中和多发硬化伴随的神经痛）以及纤维肌痛。

研发过程

普瑞巴林是一种神经递质γ-氨基丁酸类似物，于20世纪90年代由辉瑞公司开发。它最初是为治疗疼痛而设计，随后被发现对其他疾病也有疗效。1996年，该药物在欧洲上市，并在2005年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。

临床应用 神经痛

普瑞巴林于2008年12月获得了美国食品药品监督管理局的批准，用于治疗糖尿病性外周神经痛和疱疹后遗神经痛这两种常见的神经性疼痛。神经性疼痛是最难治疗的慢性疼痛综合征之一，以钝痛、灼热、刺痛为主要特征。

药物相互作用

普瑞巴林不被细胞色素P450系统代谢，因此很少与其他药物发生相互作用，并且不影响抗癫痫药（如丙戊酸钠、苯妥英钠、拉莫三嗪、卡巴西平、苯巴比妥、托吡酯）、口服避孕药、口服降糖药、利尿剂、胰岛素等的药动学。但与氧可酮和劳拉西泮合用时可能增强其副作用，而与乙醇共用则会增加识别功能降低和运动功能损伤。

合成方法

普瑞巴林通过以下步骤合成：

1. 丙二酸二乙酯和3-甲基丁醛在二异丙基胺作用下缩合得到化合物98。
2. 化合物98与KCN进行双键加成，并水解脱羧，得到外消旋的普瑞巴林96。
3. 外消旋的普瑞巴林通过与S-(+)-扁桃酸形成非对映异构体盐结晶拆分，最终获得光学纯的S-异构体。

胶囊制剂制备 制备步骤

1. 将普瑞巴林原料过30目筛网，再依次过60目和80目筛网，取过60目筛且未通过80目的颗粒粉末备用。
2. 乳糖在震荡筛上依次过80目和120目筛网，取过80目筛且未通过120目的乳糖颗粒粉末备用。
3. 普瑞巴林颗粒粉末与粘合剂混合均匀后加入润滑剂以及乳糖颗粒粉末，继续混合均匀。最后在全自动胶囊充填机上直接灌装得到普瑞巴林胶囊。

排泄

普瑞巴林主要通过肾脏排泄，平均清除半衰期为6.3小时，且其血浆清除率和肾脏清除率均与肌酐清除率有直接比例关系。对于伴有肾功能减退或正在接受血液透析治疗的患者，需调整剂量。

药物相互作用

1. 本品不影响抗癫痫药物（如丙戊酸钠、苯妥英钠等）的药动学。
2. 与氧可酮合用时识别功能降低，运动功能损伤增强；与劳拉西泮和乙醇有相加作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  普瑞巴林 在 N-羟基丁二酰亚胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 sodium hydroxide 、 盐酸 作用下， 以 乙腈 、 水 、 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 L-4-bromophenylalanine-pregabalin
  参考文献：
  名称：

  JP2005501013A5

  摘要：

  公开号：

  JP2005501013A5
• 作为产物：
  描述：

  (S)-5-methyl-3-cyanohexanoic acid p-chlorophenyl ester 在 乙醇 、 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 25.0~40.0 ℃ 、5.0 MPa 条件下， 反应 9.0h， 生成 普瑞巴林
  参考文献：
  名称：

  一种绿色高效的普瑞巴林合成方法

  摘要：

  本发明涉及一种绿色高效的普瑞巴林合成方法，包括：1)乙酸酯与异戊醛经脱水缩合得到5‑甲基‑2‑己烯酸酯；2)5‑甲基‑2‑己烯酸酯经氰基加成得到(S)‑5‑甲基‑3‑氰基己酸酯；3)(S)‑5‑甲基‑3‑氰基己酸酯经氢气还原成环得到(S)‑4‑异丁基吡咯烷‑2‑酮；4)(S)‑4‑异丁基吡咯烷‑2‑酮经水解开环得到普瑞巴林。该合成路线原料廉价易得、反应步骤少、工艺条件温和、操作简单、反应收率高、环境污染小，更加适合工业化生产原料药普瑞巴林。

  公开号：

  CN109232311B
• 作为试剂：
  描述：

  、 {(S)-4-methyl-2-[((S)-1-phenylethylcarbamoyl)methyl]pentyl}carbamic acid methyl ester 、 sodium hydroxide 在 异丙醇 、 ammonium hydroxide 、 普瑞巴林 、 异丁醇 作用下， 反应 10.0h， 以to provide a pH of 1的产率得到普瑞巴林
  参考文献：
  名称：

  Novel asymmetric synthesis of (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid

  摘要：

  该发明涵盖了合成(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸、(S)-普瑞巴林和(S)-普瑞巴林中间体的过程。

  公开号：

  US20090069578A1

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• [EN] ARYL ETHER-BASE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE KINASES DE TYPE ARYLÉTHER-BASE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2015038112A1

  公开（公告）日：2015-03-19

  The present disclosure is generally directed to compounds which can inhibit AAK1 (adaptor associated kinase 1), compositions comprising such compounds, and methods for inhibiting AAK1.

  本公开涉及一般可抑制AAK1（适配器相关激酶1）的化合物，包括这些化合物的组合物，以及抑制AAK1的方法。
• [EN] PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-BASED COMPOUNDS, COMPOSITIONS COMPRISING THEM, AND METHODS OF THEIR USE<br/>[FR] COMPOSÉS À BASE DE PYRAZOLO[1,5-A] PYRIMIDINE, COMPOSITIONS LES COMPRENANT ET UTILISATIONS DE CEUX-CI
  申请人：LEXICON PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2013134228A1

  公开（公告）日：2013-09-12

  Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based compounds of the formula: are disclosed, wherein R1, R2 and R3 are defined herein. Compositions comprising the compounds and methods of their use to treat, manage and/or prevent diseases and disorders mediated by mediated by adaptor associated kinase 1 activity are also disclosed.

  基于吡唑并[1,5-a]嘧啶的化合物的公式如下：其中R1、R2和R3在此处被定义。还公开了包含这些化合物的组合物以及它们的使用方法，用于治疗、管理和/或预防由适配器相关激酶1活性介导的疾病和紊乱。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。