毛果芸香碱 | 92-13-7

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 拟胆碱药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物
• 中文名称: 毛果芸香碱
• 中文别名: 匹罗卡品；毛果云香碱；6-(氯甲基)尿嘧啶；匹鲁卡品
• 英文名称: pilocarpine
• 英文别名: Pilocarpin；(3S,4R)-3-ethyl-4-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]oxolan-2-one
• CAS: 92-13-7
• 化学式: C₁₁H₁₆N₂O₂
• 分子量: 208.26
• InChiKey: QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N

物化性质

• 熔点：
  34°
• 比旋光度：
  D18 +106° (c = 2)
• 沸点：
  bp5 260° (partial conversion to isopilocarpine)
• 密度：
  1.1123 (rough estimate)
• 溶解度：
  氯仿（微溶，超声处理），甲醇（微溶）
• LogP：
  0.120
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  OIL OR CRYSTALS
• 稳定性/保质期：
  HYGROSCOPIC. /HCL/
• 旋光度：
  SPECIFIC OPTICAL ROTATION: +106 DEG @ 18 °C/D (2%)
• 分解：
  ON HEATING TO DECOMP, EMITS TOXIC FUMES OF NO(X).
• 解离常数：
  PK1= 7.15; PK2= 12.57 @ 20 °C

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  44.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

可能发生在神经元突触和血浆中

Possibly occurs at the neuronal synapses and in the plasma

来源:DrugBank

代谢

匹鲁卡品已知的人类代谢物包括3-羟基匹鲁卡品。

Pilocarpine has known human metabolites that include 3-hydroxypilocarpine.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

代谢

可能发生在神经元突触和血浆中 半衰期：0.76小时

Possibly occurs at the neuronal synapses and in the plasma Half Life: 0.76 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

毛果芸香碱是一种胆碱能拟副交感神经药。它通过主要刺激毒蕈碱型受体，增加外分泌腺的分泌，并在眼睛局部给药时引起虹膜括约肌和睫状肌的收缩。

Pilocarpine is a cholinergic parasympathomimetic agent. It increase secretion by the exocrine glands, and produces contraction of the iris sphincter muscle and ciliary muscle (when given topically to the eyes) by mainly stimulating muscarinic receptors.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

在毛果芸香碱的临床试验中，血清酶升高并不常见，且并不比安慰剂更频繁。尽管广泛使用，但没有已发表的关于毛果芸香碱导致急性肝损伤的报告。

In clinical trials of pilocarpine, serum enzyme elevations were uncommon and no more frequent than with placebo. Despite, wide scale use, there have been no published reports of acute liver injury attributable to pilocarpine.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：毛果芸香碱

Compound:pilocarpine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

12名健康男性志愿者在高脂餐后服用SALAGEN片剂时，匹鲁卡品的吸收率降低了。

There was a decrease in the rate of absorption of pilocarpine from SALAGEN Tablets when taken with a high fat meal by 12 healthy male volunteers

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

关于毛果芸香碱的命运和消除的信息很少。它在体内部分被破坏，但更大的一部分以结合形式从尿液中排出。

LITTLE DEFINITIVE INFORMATION IS AVAIL ON FATE & ELIMINATION OF PILOCARPINE. IT IS PARTLY DESTROYED IN BODY, BUT LARGER FRACTION IS EXCRETED IN URINE IN COMBINED FORM.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

匹鲁卡品很好地渗透进眼睛；在局部滴眼后...

PILOCARPINE PENETRATES EYE WELL; AFTER TOPICAL INSTILLATION...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

经皮肤吸收发生中毒。

POISONING HAS OCCURRED FROM CUTANEOUS ABSORPTION.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品标志：
  T+
• 安全说明：
  S25,S45
• 危险类别码：
  R26/28
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2939800000
• 危险品运输编号：
  UN 1544
• 危险类别：
  6.1(b)
• 包装等级：
  III
• 储存条件：
  -20°C，惰性气体保护储存

制备方法与用途

毛果芸香碱

毛果芸香碱（Pilocarpine），又称匹鲁卡品，是从毛果芸香属植物巴西毛果芸香（Pilocarpus jaborandi Holmes）与小叶毛果芸香（Pilocarpus microphyllus Stapf）的叶子中提取出的一种具有拟似乙酰胆碱作用的生物碱。它也可以通过人工合成获得。该物质能直接作用于胆碱受体，产生类似于节后胆碱能神经纤维兴奋时的效果，因此又被称为节后拟胆碱药。

其主要特点是对腺体分泌与眼的作用特别明显，能够促进汗腺、唾液腺、支气管及胃肠道腺体的分泌，并使多种内脏平滑肌收缩。然而对心血管系统的影响较小。由于吸收途径复杂且副作用较多，因此在临床上的应用价值有限。

当毛果芸香碱用于眼科时，它能激动眼睛虹膜括约肌上的M受体，导致括约肌收缩、瞳孔缩小，从而降低眼内压。同时，它还能通过激动睫状肌上M受体使晶体向外凸出，增大屈光度，从而改善近视清晰度。

理化性质

匹罗卡品亦称“匹鲁卡品”或“毛果芸香碱”，是从芸香科植物毛果芸香或同属植物的叶子中提取出来的生物碱。其分子式为C11H16O2N2，分子量为208.26。其硝酸盐形式为无色结晶或白色有光泽的结晶性粉末，无臭且味苦。熔点约为173.5～174℃（分解），易溶于水，稍溶于乙醇而不溶于氯仿、乙醚。遇光易变质。

药理作用

毛果芸香碱是一种拟胆碱药物，对平滑肌和各种腺体具有直接兴奋作用，尤其对唾液腺和汗腺的作用更为显著。通过作用于瞳孔括约肌、睫状体及分泌腺上的毒蕈碱受体来引起瞳孔括约肌的收缩，并使周边虹膜离开房角前壁，开放房角以增加房水排出量。同时它还能通过收缩睫状肌纵行纤维来增加巩膜突的张力，从而减小房水引流阻力，促进房水排出，达到降低眼压的效果。

适应证

匹罗卡品适用于治疗各种类型的原发性青光眼及某些继发性青光眼，也可与其它缩瞳剂、β-受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、拟交感神经药物或高渗脱水剂联合应用。此外，在散瞳后如检眼镜检查后，使用本品滴眼可抵消睫状肌麻痹剂或扩瞳药的作用；还可用于视网膜中央动脉阻塞、白内障人工晶体植入手术中的缩瞳以及阿托品类药物中毒的对症治疗。

不良反应

局部应用时可能出现眼刺痛感、烧灼感、结膜充血、流泪、颞侧或眶周疼痛及视物发暗、暗适应困难等现象。长期使用可能会导致睫状肌痉挛性近视或近视加深、瞳孔僵直、虹膜睫状体炎、浅表性角膜炎、滤泡性结膜炎、晶体混浊以及视网膜脱离和黄斑裂孔等并发症。

药物中毒时可能出现流涎、出汗、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，记忆力障碍、头痛、全身无力、肌肉震颤、脉搏缓慢、血压下降、支气管痉挛、肺水肿及呼吸困难等全身性不良反应。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  毛果芸香碱 在 sodium hydroxide 作用下， 生成 (3Ξ,4R)-3-ethyl-4-(3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl)-dihydro-furan-2-one; sodium enolate
  参考文献：
  名称：

  Doepke,W.; d'Heureuse,G., Tetrahedron Letters, 1968, p. 1807 - 1808

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  (3S,4RS,5RS)-3-ethyl-4-(hydroxymethyl)-5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)dihydro-2(3H)-furanone 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 ammonium formate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 21.17h， 生成 毛果芸香碱
  参考文献：
  名称：

  An effective chirospecific synthesis of (+)-pilocarpine from L-aspartic acid

  摘要：

  A short and efficient synthesis of (+)-pilocarpine (1) has been accomplished in 10 steps and 51 % overall yield from L-aspartic acid. The synthesis features a diastereoselective alkylation of a protected aspartic acid diester derivative and a selective hydrolysis of the alpha-methyl ester to give the corresponding amino acid. Subsequent replacement of the amino group with bromo, esterification, and a modified Reformatsky reaction with 1-methylimidazole-5-carboxaldehyde (8) afforded imidazole-substituted lactone 28. Details concerning this novel lactone synthesis are also described. Finally, hydrogenolysis of the lactone carbon-oxygen bond and selective reduction of the resulting monoester afforded pure (+)-pilocarpine (1).

  DOI：

  10.1021/jo00057a031
• 作为试剂：
  描述：

  2,4-Dinitrophenylacetat 在 毛果芸香碱 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 生成 3,5-二硝基酚
  参考文献：
  名称：

  Beyrich Th.; Krugmann, Pharmazie, 1980, vol. 35, # 1, p. 21 - 23

  摘要：

  DOI：

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014068527A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions. (Formula I)

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)
• [EN] PROCESSES FOR MAKING TRIAZOLO[4,5D] PYRAMIDINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PREPARATION DE DÉRIVÉS DE TRIAZOLO [4,5 D] PYRIMIDINE ET INTERMÉDIAIRES DE CEUX-CI
  申请人：CORVUS PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2018183965A1

  公开（公告）日：2018-10-04

  Provided herein are, inter alia, methods for making triazolo[4,5]pyramidine derivatives and intermediates thereof that are useful for treating diseases.

  本文提供了制备三氮杂[4,5]吡啶衍生物及其中间体的方法，这些衍生物对治疗疾病有用。
• CYCLOPROPYLAMINES AS LSD1 INHIBITORS
  申请人：Incyte Corporation

  公开号：US20150225379A1

  公开（公告）日：2015-08-13

  The present invention is directed to cyclopropylamine derivatives which are LSD1 inhibitors useful in the treatment of diseases such as cancer.

  本发明涉及环丙胺衍生物，这些衍生物是LSD1抑制剂，可用于治疗癌症等疾病。