鲁贝替定 | 497871-47-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 哈马拉生物碱
• 中文名称: 鲁贝替定
• 中文别名: 芦比替定
• 英文名称: lurbinectedin
• 英文别名: [(1R,2R,3R,11S,12S,14R,26R)-5,12-dihydroxy-6,6'-dimethoxy-7,21,30-trimethyl-27-oxospiro[17,19,28-trioxa-24-thia-13,30-diazaheptacyclo[12.9.6.13,11.02,13.04,9.015,23.016,20]triaconta-4(9),5,7,15,20,22-hexaene-26,1'-2,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole]-22-yl] acetate
• CAS: 497871-47-3
• 化学式: C₄₁H₄₄N₄O₁₀S
• 分子量: 784.887
• InChiKey: YDDMIZRDDREKEP-HWTBNCOESA-N

物化性质

• 密度：
  1.55±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  56
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  11.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  190
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  14

ADMET

代谢

露比尼塞汀主要通过CYP3A4在体外代谢，尽管关于其生物转化的具体数据缺乏。[L14327] 在犬类受试者中已经识别出一个N-去甲基代谢物。[A214319]

Lurbinectedin is metabolized primarily by CYP3A4 _in vitro_, though specific data regarding its biotransformation are lacking.[L14327] An N-desmethylated metabolite has been identified in canine subjects.[A214319]

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

关于卢比替丁过量的数据不可用。过量的症状可能与卢比替丁的不良反应特征一致。[L14327]

Data regarding overdosage with lurbinectedin are not available. Symptoms of overdose are likely to be consistent with lurbinectedin's adverse effect profile.[L14327]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

鲁比替丁在血浆中与血清白蛋白和α-1-酸性糖蛋白高度结合（约99%）。

Lurbinectedin is highly protein-bound in plasma (~99%) to both serum albumin and α-1-acid glycoprotein.[L14327]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

静脉给药后，Cmax和AUC0-inf分别为107 µg/L和551 µg*h/L。在每次给药间隔（每3周）之间没有观察到积累。[L14327] 在特殊人群（例如基于年龄、性别、种族等）之间未发现吸收的显著差异，但尚未在严重肾功能损害或中重度肝功能损害的情况下研究卢比内克丁。

Following intravenous administration, the C_max and AUC_0-inf were 107 µg/L and 551 µg*h/L, respectively. No accumulation between dosing intervals (every 3 weeks) has been observed.[L14327] No significant differences in absorption were found between special populations (e.g. based on age, sex, ethnicity, etc.), but lurbinectedin has not been studied in the setting of severe renal impairment or moderate/severe hepatic impairment.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约89%的给定剂量在粪便中回收（<0.2%未改变），6%在尿液中（1%未改变）。

Approximately 89% of a given dose is recovered in the feces (<0.2% unchanged) and 6% in the urine (1% unchanged).[L14327]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

卢比替丁的稳态分布容积为504升。[L14327]

The steady-state volume of distribution of lurbinectedin is 504 L.[L14327]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

卢比替丁的总血浆清除率大约为11升/小时。

The total plasma clearance of lurbinectedin is approximately 11 L/h.[L14327]

来源:DrugBank

制备方法与用途

生物活性

Lurbinectedin（PM01183, PM-1183, LY-01017, Tryptamicidin, Zepsyre, Zepzelca）是一种DNA小沟共价结合剂，具有强大的体外和体内抗肿瘤活性。研究显示，Lurbinectedin能够抑制RMG1和RMG2细胞的生长，对应的IC50值分别为1.25 nM和1.16 nM。

靶点

Target	Value
DNA小沟
RMG2细胞增殖（基于细胞的测定）	1.16 nM
RMG1细胞增殖（基于细胞的测定）	1.25 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  聚甘氨酸 、 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl cis-(E)-6-((((2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy)carbonyl)oxy)-1-methylcyclooct-4-ene-1-carboxylate 、 鲁贝替定 在 1-羟基苯并三唑 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  WO2023/77126

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  [(1R,3R,11S,12R,14R,26R)-12-cyano-5-hydroxy-6,6'-dimethoxy-7,21,30-trimethyl-27-oxospiro[17,19,28-trioxa-24-thia-13,30-diazaheptacyclo[12.9.6.13,11.02,13.04,9.015,23.016,20]triaconta-4(9),5,7,15,20,22-hexaene-26,1'-2,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole]-22-yl] acetate 生成 鲁贝替定
  参考文献：
  名称：

  [EN] ANTITUMORAL ANALOGS
  [FR] ANALOGUES ANTITUMORAUX

  摘要：

  本发明涉及通式（I）的ecteinascidin 736的衍生物，其中基团R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自包括H、OH、OR'、SH、SR'、SOR'、SO2R'、C（=O）R'、C（=O）OR'、NO2、NH2、NHR'、N（R'）2、NHC（O）R'、CN、卤素、=O、取代或未取代的C1-C25烷基、取代或未取代的C2-C18烯基、取代或未取代的C2-C18炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环的群；其中X是独立选自OR'、CN、（=O）或H的群；其中每个R'基团是独立选自包括H、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、=O、C（=O）H、C（=O）CH3、CO2H、取代或未取代的C1-C25烷基、取代或未取代的C2-C18烯基、取代或未取代的C2-C18炔基、取代或未取代的芳基的群；其中m为0、1或2；其中n为0、1、2、3或4，并用作抗肿瘤剂。

  公开号：

  WO2003014127A1

文献信息

• A Scalable Total Synthesis of the Antitumor Agents Et‐743 and Lurbinectedin
  作者：Weiming He、Zhigao Zhang、Dawei Ma

  DOI：10.1002/anie.201900035

  日期：2019.3.18

  An efficient and scalable approach is described for the total synthesis of the marine natural product Et‐743 and its derivative lubinectedin, which are valuable antitumor compounds. The method delivers 1.6 % overall yield in 26 total steps from Cbz‐protected (S)‐tyrosine. It features the use of a common advanced intermediate to create the right and left parts of these compounds, and a light‐mediated

  描述了一种有效且可扩展的方法，用于海洋天然产物Et-743及其衍生物lubinectin的全合成，这是有价值的抗肿瘤化合物。该方法可从Cbz保护的（S）酪氨酸分26个步骤中获得1.6％的总收率。它的特点是使用常见的高级中间体来创建这些化合物的左右部分，并使用光介导的远程C H键活化来组装含苯并[1,3]二恶唑的中间体。
• [EN] SYNTHETIC PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF ECTEINASCIDIN COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE POUR LA PRÉPARATION DE COMPOSÉS ECTEINASCIDINES
  申请人：PHARMA MAR SA

  公开号：WO2011147828A1

  公开（公告）日：2011-12-01

  This invention relates to compounds of formula II: wherein R1, R2, ProtSH, and ProtNH are as defined, to processes for the synthesis of ectainascidins of formula I from compounds of formula II, and to processes for the synthesis of compounds of formula II.

  这项发明涉及到式子II的化合物：其中R1、R2、ProtSH和ProtNH的定义如下，以及从式子II的化合物合成式子I的ectainascidins的过程，以及合成式子II的化合物的过程。
• [EN] ANTITUMORAL ANALOGS OF ET-743<br/>[FR] ANALOGUES ANTITUMORAUX DE ET-743
  申请人：PHARMA MAR SA

  公开号：WO2001087894A1

  公开（公告）日：2001-11-22

  Antitumour compounds have the five membered fused ring ecteinascidin structure of the formula (XIV). The present compounds lack a 1,4-bridging group as found in the ecteinascidins. They have at the C-1 position a substituent selected from an optionally protected or derivatised aminomethylene group or an optionally protected or derivatised hydroxymethylene group.

  抗肿瘤化合物具有公式（XIV）的五元融合环ecteinascidin结构。这些化合物缺乏ecteinascidins中发现的1,4-桥接基团。它们在C-1位置具有取代基，该取代基从可选择的保护或衍生的氨甲基基团或可选择的保护或衍生的羟甲基基团中选择。
• [EN] ANTITUMORAL ANALOGS<br/>[FR] ANALOGUES ANTITUMORAUX
  申请人：PHARMA MAR SA

  公开号：WO2003014127A1

  公开（公告）日：2003-02-20

  Derivatives of ecteinascidin 736 of general formula (I) wherein the groups R1, R2, R3, R4 and R5 are each independently selected from the group consisting of H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', C(=O)R', C(=O)OR', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, halogen, =O, substituted or unsubstituted C1-C25 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C18 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C18 alkynyl, substituted or unsubstituted arly, substituted or unsubstituted heterocyclic; wherein X is independently selected of OR', CN, (=O), or H; wherein each of the R' groups is independently selected from the group consisting of H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogen, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, substituted or unsubstituted C1-C25 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C18 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-C18 alkynyl, substituted or unsubstituted aryl; wherein m is 0, 1 or 2; and wherein n is 0, 1, 2, 3, or 4, and their use as antitumoral agent.

  本发明涉及通式（I）的ecteinascidin 736的衍生物，其中基团R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自包括H、OH、OR'、SH、SR'、SOR'、SO2R'、C（=O）R'、C（=O）OR'、NO2、NH2、NHR'、N（R'）2、NHC（O）R'、CN、卤素、=O、取代或未取代的C1-C25烷基、取代或未取代的C2-C18烯基、取代或未取代的C2-C18炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环的群；其中X是独立选自OR'、CN、（=O）或H的群；其中每个R'基团是独立选自包括H、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、=O、C（=O）H、C（=O）CH3、CO2H、取代或未取代的C1-C25烷基、取代或未取代的C2-C18烯基、取代或未取代的C2-C18炔基、取代或未取代的芳基的群；其中m为0、1或2；其中n为0、1、2、3或4，并用作抗肿瘤剂。
• [EN] NEW SOLID STATE FORM OF LURBINECTEDIN<br/>[FR] NOUVELLE FORME À L'ÉTAT SOLIDE DE LURBINECTÉDINE
  申请人：PHARMA MAR SA

  公开号：WO2021099635A1

  公开（公告）日：2021-05-27

  The present invention relates to form B of lurbinectedin of the formula: (I).

  本发明涉及lurbinectedin的B型，其化学式为：（I）。