高三尖杉酯碱 | 26833-87-4

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 天然来源类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 三尖杉生物碱
• 中文名称: 高三尖杉酯碱
• 中文别名: 高粗榧碱.后莫哈林碱；高三尖杉脂碱；高粗榧碱
• 英文名称: homoharringtonine
• 英文别名: HHT；Omacetaxine mepesuccinate；omacetaxine；O-3-[(2R)-2,6-dihydroxy-2-(2’-methoxy-2’-oxoethyl)-6-methylheptanoyl]cephalotaxine；1-O-[(2S,3S,6R)-4-methoxy-16,18-dioxa-10-azapentacyclo[11.7.0.02,6.06,10.015,19]icosa-1(20),4,13,15(19)-tetraen-3-yl] 4-O-methyl (2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-4-methylpentyl)butanedioate
• CAS: 26833-87-4
• 化学式: C₂₉H₃₉NO₉
• 分子量: 545.63
• InChiKey: HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N

物化性质

• 熔点：
  144-146 C
• 沸点：
  619.03°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2395 (rough estimate)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为20mg/mL，澄清
• 稳定性/保质期：

  Bulk: Room temperature and 60°C stability studies indicate the chemical to be stable for at least 30 days (HPLC). Solution: Room temperature stability studies for homoharringtonine (1mg/mL) in 10% ethanol showed 16% decomposition after 24 hours and 35% decomposition after 96 hours (HPLC).

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.66
• 拓扑面积：
  124
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

ADMET

代谢

同型Harringtonine经历了很少的肝脏代谢，并且大部分通过血浆酯酶水解代谢为4'-DMHHT。

Homoharringtonine has undergoes little hepatic metabolism and is mostly metabolized to 4’-DMHHT by plasma esterase hydrolysis.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性数据

毒性数据：小鼠（腹腔注射）：LD50 1960微克/千克

ToxicityData:Mouse(ip): LD50: 1960 ug/kg

来源:NCI Investigational Drugs

毒理性

• 毒性数据

毒性数据：小鼠（腹腔注射）：LD50 6.5毫克/千克

ToxicityData:Mouse(ip): LD50: 6.5 mg/kg

来源:NCI Investigational Drugs

毒理性

• 蛋白质结合

血浆蛋白结合率等于或小于50%。

Plasma protein binding is equal or less than 50%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Homoharringtonine 吸收未进行量化，但大约30分钟后达到最高浓度。

Homoharringtonine absorption was not quantified, but maximum concentration is reached after about 30 mins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

脱镁叶绿素的主要消除途径尚不清楚，但肾消除率不到15%。

The main route of elimination for homoharringtonine is still unknown, but renal elimination is less than 15%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

Homoharringtonine 的稳态分布容积为 141 ± 93.4 升。

Homoharringtonine has a steady state Vd of 141 ± 93.4 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

同型 Harringtonine 的清除率未量化。

Clearance for homoharringtonine was not quantified.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险等级：
  6.1(a)
• 危险品标志：
  T+,Xi
• 安全说明：
  S26,S27,S36/37/39,S45
• 危险类别码：
  R26/27/28
• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  UN 1544 6
• RTECS号：
  FK0260000
• 包装等级：
  II
• 危险类别：
  6.1(a)

制备方法与用途

根据您提供的信息，我将整理出关于高三尖杉酯碱的相关内容：

药物来源与化学性质

• 来源：来源于三尖杉属植物。
• 化学性质：
  • 难溶于水；
  • 易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等有机溶剂。

制备方法

• 植物中提取制备，具体过程未详细说明。

生物利用度及体内代谢

• 吸收：经肌内注射或口服吸收慢而不完全；
• 分布：
  • 骨髓内的浓度最高；
  • 肾、肝、肺、脾、心及胃、肠次之；
  • 肌肉及脑组织最低。
• 代谢：
  • 主要代谢在肝内进行，但其代谢物尚未明确；
  • 经肾脏及胆道排泄，少量经粪便排出。

适应症

主要用于治疗急性非淋巴细胞性白血病。

用法与用量

• 常规使用为静脉注射。
• 需注意与其他无交叉耐药性的药物合用以提高疗效。

注意事项

1. 孕妇及哺乳期妇女慎用；
2. 老年人用药需加强支持疗法，严密监测不良反应；
3. 用药可能干扰诊断结果，如血尿酸浓度升高、影响血液学指标等；
4. 心血管疾病患者应谨慎使用：静脉滴注速度宜慢；有器质性心血管病史的患者不宜选用本品。

不良反应

• 胃肠道反应：厌食、口干、恶心、呕吐、腹痛、腹泻，少数可引起肝功能损害或口腔溃疡；
• 心脏毒性：严重者可出现心律失常、低血压等；
• 骨髓抑制：以白细胞减少为主；
• 其他不良反应包括脱发、皮疹。

贮存方法

需遮光，密闭，在阴凉处保存。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  高三尖杉酯碱 在 二甲基硫 、 双氧水 作用下， 以 乙二醇二甲醚 为溶剂， 反应 29.0h， 生成 1-((1R,4S,5S)-3-methoxy-9,11,21-trioxa-17-azapentacyclo[15.3.1.0^1,5.0^6,14.0^8,12]henicosa-2,6,8(12),13-tetraen-4-yl) 4-methyl (2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-4-methylpentyl)succinate
  参考文献：
  名称：

  Modification of the Skeleton of Homoharringtonine through Unusual Rearrangements

  摘要：

  DOI：

  10.1021/jo9711652
• 作为产物：
  描述：

  (R)-1-((11bS,12S,14aR)-13-methoxy-2,3,5,6,11b,12-hexahydro-1H-[1,3]dioxolo[4',5':4,5]benzo[1,2-d]cyclopenta[b]pyrrolo[1,2-a]azepin-12-yl) 4-methyl 2-(4-(benzyloxy)-4-methylpent-2-yn-1-yl)-2-hydroxysuccinate hydrochloride 在 氢气 、 palladium(II) hydroxide 、 三乙胺 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 29.0~31.0 ℃ 、115.12 kPa 条件下， 以57%的产率得到高三尖杉酯碱
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHODS AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF OMACETAXINE AND CEPHALOTAXINE DERIVATIVES THEREOF
  [FR] MÉTHODES ET INTERMÉDIAIRES POUR LA PRÉPARATION D'OMACÉTAXINE ET DE DÉRIVÉS DE CÉPHALOTAXINE ASSOCIÉS

  摘要：

  本发明涉及用于制备omacetaxine和cephalotaxine衍生物的方法和中间体。所得产品在治疗增殖性疾病和传染性疾病方面具有用途。

  公开号：

  WO2016182850A1

文献信息

• Total Synthesis of (−)‐Cephalotaxine and (−)‐Homoharringtonine via Furan Oxidation–Transannular Mannich Cyclization
  作者：Xuan Ju、Christopher M. Beaudry

  DOI：10.1002/anie.201902174

  日期：2019.5.13

  synthesized. Oxidative ring‐opening of a furan unveils an amine‐tethered dicarbonyl, which undergoes spontaneous transannular Mannich cyclization. The cascade builds the full cephalotaxine substructure in a single operation in 60 % yield. A Noyori reduction enabled synthesis of the title compounds with excellent enantioselectivity (krel=278).

  合成了人harringtonine及其同类物头孢他辛。呋喃的氧化性开环揭示了一种胺系的二羰基化合物，该胺基化合物会自发地经过环面Mannich环化。级联通过一次操作以60％的产率构建完整的头孢他辛亚结构。通过Noyori还原，能够以优异的对映选择性（k rel＝ 278）合成标题化合物。
• [EN] ANALOGUES AND DERIVATIVES OF CEPHALOTAXINE AND METHODS FOR MAKING AND USING THE COMPOUNDS<br/>[FR] ANALOGUES ET DÉRIVÉS DE CÉPHALOTAXINE ET PROCÉDÉS DE FABRICATION ET D'UTILISATION DES COMPOSÉS
  申请人：UNIV OREGON STATE

  公开号：WO2020185695A1

  公开（公告）日：2020-09-17

  Disclosed herein are embodiments of a compound having a Formula I, or a salt, solvate, N-oxide, prodrug, diastereomer or enantiomer thereof. Also disclosed are derivative compounds made from the compound of Formula I. Certain derivative compounds have a Formula V-2, or a salt, solvate, N-oxide, prodrug, diastereomer or enantiomer thereoAlso disclosed are method for making and using the disclosed compounds. Certain disclosed embodiments are useful for treating and/or preventing certain diseases and/or disorders, including proliferation diseases, such as leukemia.

  本文披露了具有化学式I的化合物的实施例，或其盐、溶剂合物、N-氧化物、前药、二对映异构体或对映体。还披露了由化合物I制备的衍生化合物。某些衍生化合物具有化学式V-2，或其盐、溶剂合物、N-氧化物、前药、二对映异构体或对映体。还披露了制备和使用所披露化合物的方法。某些披露的实施例可用于治疗和/或预防某些疾病和/或紊乱，包括增殖性疾病，如白血病。
• Synthesis of AntiproliferativeCephalotaxus Esters and Their Evaluation against Several Human Hematopoietic and Solid Tumor Cell Lines: Uncovering Differential Susceptibilities to Multidrug Resistance
  作者：Joseph D. Eckelbarger、Jeremy T. Wilmot、Matthew T. Epperson、Chandar S. Thakur、David Shum、Christophe Antczak、Leonid Tarassishin、Hakim Djaballah、David Y. Gin

  DOI：10.1002/chem.200701998

  日期：2008.5.9

  isolated from the Cephalotaxus genus. Convergent syntheses of these four natural products are described, each involving novel synthetic methods and strategies. These syntheses enabled evaluation of several advanced natural and non-natural compounds against an array of human hematopoietic and solid tumor cells. Potent cytotoxicity was observed in several cell lines previously not challenged with these

  据报道，脱氧三尖杉酯碱 (2)、高三尖杉酯碱 (3)、高脱氧三尖杉酯碱 (4) 和脱水三尖杉酯碱 (5) 是从三尖杉属分离的抗白血病生物碱中最有效的成员。描述了这四种天然产物的收敛合成，每一种都涉及新的合成方法和策略。这些合成使得能够针对一系列人类造血和实体肿瘤细胞评估几种先进的天然和非天然化合物。在先前未用这些生物碱攻击的几种细胞系中观察到强细胞毒性。该生物碱家族内酯链结构的变化赋予了针对长春新碱抗性 HL-60/RV+ 的不同活性谱，为这些天然产物的分子设计以对抗多药耐药性提供了新的途径。
• [EN] DIOXOLANONE INTERMEDIATE USEFUL IN THE SYNTHESIS OF HOMOHARRINGTONINE<br/>[FR] INTERMÉDIAIRE DE DIOXOLANONE UTILE DANS LA SYNTHÈSE DE L'HOMOHARRINGTONINE
  申请人：INDENA SPA

  公开号：WO2018019549A1

  公开（公告）日：2018-02-01

  The invention discloses 2-((2R,4R)-4-(4-(benzyloxy)-4-methylpent-2-yn-1-yl)-2-(tert-butyl)-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)acetic acid of formula (XIX), a process for its preparation and processes for its conversion into enantiomerically pure (R)-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-6,6-dimethyltetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid of formula (I), a molecule useful for the synthesis of Homoharringtonine.

  该发明公开了式（XIX）的2-((2R,4R)-4-(4-(苄氧基)-4-甲基戊-2-炔-1-基)-2-(叔丁基)-5-氧代-1,3-二氧杂环戊-4-基)乙酸，其制备方法以及将其转化为式（I）的对映纯(R)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-6,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的方法，该分子可用于合成吉非替林。
• (﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物的合成方法及其中间体
  申请人：中国科学院上海有机化学研究所

  公开号：CN110577506B

  公开（公告）日：2023-04-07

  本发明公开了(﹣)‑三尖杉碱的酯类衍生物的合成方法及其中间体。本发明的合成方法包括如下步骤：在溶剂中，在缩合剂的作用下，将化合物A与化合物4进行如下所示的缩合反应得到化合物I即可。本发明的合成方法利用消旋的环氧支链化合物与(﹣)‑三尖杉碱进行酯化反应，高选择性的得到接近构型单一的手性化合物，合成路线简单、温和、易于工业化。