波生坦 | 147536-97-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - G蛋白偶联受体(GPCR & G Protein)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 波生坦
• 中文别名: 苯磺酰胺,4-(1,1-二甲基乙基)-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)[2,2'-联嘧啶]-4-基]；伯森坦；N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺
• 英文名称: bosentan
• 英文别名: 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzenesulphonamide；4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)pyrimidin-4-yl]benzene-1-sulfonamide；4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(pyrimidine-2-yl) pyrimidine 4-yl]benzenesulfonamide；4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)pyrimidine-4-yl]benzenesulfonamide；N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-yl-pyrimidin-4-yl]-4-tert-butyl-benzenesulfonamide；4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide
• CAS: 147536-97-8
• 化学式: C₂₇H₂₉N₅O₆S
• mdl: MFCD00867375
• 分子量: 551.623
• InChiKey: GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  107-110°C
• 沸点：
  742.3±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.325±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• 物理描述：
  Solid
• Caco2细胞的药物渗透性：
  -5.98

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.259
• 拓扑面积：
  154
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

ADMET

代谢

Bosentan 在肝脏中被细胞色素P450酶CYP2C9和CYP3A4（可能还有CYP2C19）代谢，产生三种代谢物，其中一种，Ro 48-5033，具有药理活性，可能对母体化合物的总活性的10%至20%有所贡献。

Bosentan is metabolized in the liver by the cytochrome P450 enzymes CYP2C9 and CYP3A4 (and possibly CYP2C19), producing three metabolites, one of which, Ro 48-5033, is pharmacologically active and may contribute 10 to 20% to the total activity of the parent compound.

来源:DrugBank

代谢

已知Bosentan的人类代谢物包括4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-羟基苯氧基)-[2,2-]双嘧啶基-4-yl]-苯磺酰胺和羟基Bosentan。

Bosentan has known human metabolites that include 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-hydroxyphenoxy)-[2,2-]bipyrimidinyl-4-yl]-benzenesulfonamide and Hydroxy Bosentan.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

bosentan与3%至18%的患者血清转氨酶水平升高有关，超过正常范围上限(ULN)的三倍，使用当前推荐剂量时平均为7.6%。酶水平的升高通常是自限性的，很少伴有症状，但可能会更明显并持续，需要减少剂量或停药（在3%至4%的患者中）。建议每月监测血清转氨酶水平，如果水平超过ULN的8倍或持续高于ULN的5倍，则应停药。也有罕见报道指出，使用bosentan与临床明显的肝损伤和黄疸有关。疾病发作通常在使用bosentan后1至6个月内，但也有在长期治疗期间出现的病例（案例1）。酶模式通常为肝细胞型或混合型。免疫过敏特征通常不出现，自身抗体通常不存在或滴度较低。有些病例情况严重，已有死亡报告，但尚未有公开报道将慢性肝炎或消失胆管综合征归因于bosentan。自身免疫和免疫过敏特征通常不出现。

Bosentan is associated with elevations in serum aminotransferase levels above three times the upper limit of the normal range (ULN) in 3% to 18% of patients, averaging 7.6% using currently recommended doses. The enzyme elevations are usually self-limited and are rarely accompanied by symptoms, but can be more marked and persist and require dose reduction or discontinuation (in 3% to 4% of patients). Monthly monitoring of serum aminotransferase levels is recommended, with discontinuation for levels above 8 times the ULN or for values above 5 times the ULN that persist. There have also been rare reports of clinically apparent liver injury with jaundice associated with bosentan use. The onset of illness was usually within 1 to 6 months of starting bosentan, but cases arising during chronic therapy have also been described (Case 1). The enzyme pattern has typically been hepatocellular or mixed. Immunoallergic features are usually not present and autoantibodies are usually absent or present in low titer. Some cases have been severe and fatalities have been reported, but there have been no published reports of chronic hepatitis or vanishing bile duct syndrome attributed to bosentan. Autoimmune and immunoallergic features are usually not present.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：波生坦

Compound:bosentan

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：7

Severity Grade:7

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：盒子警告

Label Section:Box warning

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

绝对生物利用度大约为50%，食物不影响吸收。

Absolute bioavailability is approximately 50% and food does not affect absorption.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Bosentan 通过肝脏代谢后经胆汁排泄。

Bosentan is eliminated by biliary excretion following metabolism in the liver.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

18升

18 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

4 升/小时 [肺动脉高压患者]

4 L/h [patients with pulmonary arterial hypertension]

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2935009090
• 安全说明：
  S22,S24/25,S26,S36/37
• WGK Germany：
  3
• 危险品标志：
  Xi
• 危险类别码：
  R36,R43
• 储存条件：
  -20°C 冰箱

制备方法与用途

波生坦：治疗肺动脉高血压的药物

波生坦简介

波生坦是由瑞士Actelion公司研发的一种用于治疗肺动脉高压的非选择性内皮素受体拮抗剂。通过抑制内皮素-1的收缩血管和促进细胞增殖以及促血管纤维化的作用，它还能调节其他一些生长因子，影响血管壁平滑肌细胞膜的离子通道。口服波生坦被认为是治疗肺动脉高压的一线手段，适用于Ⅲ期和Ⅳ期原发性肺动脉高压或硬皮病引起的肺动脉高压患者。

药理作用

波生坦是一种非肽类、非选择性的内皮素受体阻断剂，是高取代嘧啶衍生物或内皮素1 (ET-1) 受体的竞争性阻断剂。它与血管中的内皮素受体A(ETA)及脑、上皮和平滑肌细胞中的内皮素受体B(ETB)结合。长期给予波生坦可缓解血压升高，抑制心肌肥大和纤维化以及肾、冠状及肠系膜动脉的肥大。对于心肌梗死后患慢性心衰的大鼠，急性给予本品后可以使平均动脉压显著且持久地下降，同时不出现心率增加；与ACE抑制剂西拉普利联用可进一步加强这种效果。

适应证

波生坦用于治疗休息或轻微运动时（功能状态评分为Ⅲ级或Ⅳ级）出现呼吸困难症状的肺动脉高压患者，并能改善运动耐力及相关症状。

不良反应

在使用波生坦的病人中，发生率低于1%的不良事件包括碱性磷酸酶增加、过敏性休克、厌食、腹水、哮喘、房室传导阻滞、血尿素增加、支气管痉挛、心跳停止、中枢神经系统抑制、脑血管病、胸痛（非心脏）、凝血时间延长或缩短、结膜炎、膀胱炎、脱水、皮炎、注意力失调、皮肤干燥和十二指肠溃疡等。

用途

内皮素受体阻断剂

波生坦的生产方法

波生坦的合成涉及多个步骤，主要包括：

1. 将2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯与吡啶-2-羧酰脒盐酸盐在金属钠的无水甲醇溶液中反应。
2. 产物经处理得到5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吡啶-2-基)吡啶-4,6-二醇，随后与N,N-二异丙基-N-乙基胺及五氯化磷回流后用乙酸乙醇提取。
3. 提取物处理得到4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吡啶-2-基)吡啶，溶于二甲亚砜中加入对叔丁基苯磺酰胺反应后处理得到4-叔丁基-N-[6-氯-5-(２-甲氧基苯氧基)-2-(吡啶-2-基)吡啶-4-基]苯磺酰胺。
4. 苯磺酰胺与钠及乙二醇在110℃共热，经过乙酸乙酯提取、洗涤、干燥和减压浓缩后即得到波生坦。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  波生坦 在 硫酸 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 生成 bosentan hydrogensulphate
  参考文献：
  名称：

  BOSENTAN SALTS

  摘要：

  稳定的鲍生坦盐酸盐可用于纯化鲍生坦碱；这些盐处于固态，起始酸的pKa值低于3。

  公开号：

  US20090291974A1
• 作为产物：
  描述：

  波生坦钠标准品 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 以116 g的产率得到波生坦
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF BOSENTAN
  [FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE BOSENTAN

  摘要：

  本发明涉及一种制备波生坦（化学式1）或其药用可接受盐或水合物的方法，该方法使得产品基本上不含有乙二醇双磺酰胺二聚体和6-羟基磺酰胺等杂质。根据本发明的方法还生产波生坦钠和波生坦铵，与先前的工艺相比，该方法产量和质量均得到了改善。

  公开号：

  WO2013186706A1
• 作为试剂：
  描述：

  Bosentan potassium 、 盐酸 在 波生坦 、 乙酸乙酯 、 丙酮 、 甲醇 、 水 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 波生坦(水合物)
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR THE PREPARATION OF BOSENTAN MONOHYDRATE

  摘要：

  本发明涉及改进的制备博舒坦单水合物的工艺，提供更高的产率和纯度。

  公开号：

  US20130245259A1

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF AN ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONIST<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN ANTAGONISTE DU RÉCEPTEUR DE L'ENDOTHÉLINE
  申请人：CIPLA LTD

  公开号：WO2013057468A1

  公开（公告）日：2013-04-25

  The present invention relates to a novel process for the preparation of a compound of formula (I) wherein R is a methyl or methoxy group; to certain novel intermediates prepared in such a process and their use.

  本发明涉及一种新型制备式(I)化合物的方法，其中R为甲基或甲氧基；以及在这种方法中制备的某些新型中间体及其用途。
• PURINE DERIVATIVES
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20150141402A1

  公开（公告）日：2015-05-21

  The present invention relates to compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein Q, G, ring A, ring B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 5a , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , and m are defined herein. The novel purine derivatives are useful in the treatment of abnormal cell growth, such as cancer, in mammals. Additional embodiments relate to pharmaceutical compositions containing the compounds and to methods of using the compounds and compositions in the treatment of abnormal cell growth in mammals.

  本发明涉及式(I)的化合物或其药用盐，其中Q、G、环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和m在此定义。这些新颖的嘌呤衍生物在治疗哺乳动物中的异常细胞生长，如癌症方面具有用途。另外，还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及在治疗哺乳动物中的异常细胞生长方面使用这些化合物和组合物的方法。
• METHOD FOR THE PREPARATION OF (4S)-4-(4-CYANO-2-METHOXYPHENYL)-5-ETHOXY-2,8-DIMETHYL-1,4-DIHYDRO-1-6-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOXAMIDE AND THE PURIFICATION THEREOF FOR USE AS AN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20180244670A1

  公开（公告）日：2018-08-30

  The present invention relates to a novel and improved process for preparing (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide of the formula (I)

  本发明涉及一种用于制备式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啉-3-羧酰胺的新型改进工艺。
• Amino-substituted heterocycles, compositions thereof, and methods of treatment therewith
  申请人：D'Sidocky Neil R.

  公开号：US20080242694A1

  公开（公告）日：2008-10-02

  Provided herein are Heterocyclic Compounds having the following structure: wherein R 1 , R 2 , X, Y and Z are as defined herein, compositions comprising an effective amount of a Heterocyclic Compound and methods for treating or preventing cancer, inflammatory conditions, immunological conditions, metabolic conditions and conditions treatable or preventable by inhibition of a kinase pathway comprising administering an effective amount of a Heterocyclic Compound to a patient in need thereof.

  本文提供具有以下结构的杂环化合物： 其中R1、R2、X、Y和Z如本文所定义，包含有效量杂环化合物的组合物，以及治疗或预防癌症、炎症性疾病、免疫疾病、代谢性疾病以及通过给予患者需要的有效量杂环化合物来抑制激酶途径治疗或预防的疾病的方法。