波生坦(水合物) | 157212-55-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - G蛋白偶联受体(GPCR & G Protein)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 波生坦(水合物)
• 中文别名: 波生坦；波生坦(一水合物)；N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺水合物；波生坦一水合物
• 英文名称: bosentan monohydrate
• 英文别名: 4-t-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)pyrimidin-4-yl]benzene-1-sulfonamide monohydrate；4-(1,1-dimethylethyl)-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)[2,2'-pyrimidin]-4-yl]benzenesulfonamide monohydrate；4-(tert-butyl)-N-(6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-[2,2'bipyrimidine]-4-yl)benzenesulfonamide monohydrate；bosentan hydrate；4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-[2,2']-bipyrimidin-4-yl]-benzene sulfonamide monohydrate；4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide;hydrate
• CAS: 157212-55-0
• 化学式: C₂₇H₂₉N₅O₆S*H₂O
• 分子量: 569.638
• InChiKey: SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  114-118 °C
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（非常轻微，加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.38
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  155
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  12

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用概要：在一项研究中，一名在哺乳期间服用波生坦的患者的乳汁中发现了非常低的药物水平。另一名妇女在服用西地那非的同时哺乳她的早产新生儿，没有报告不良反应。在获得更多数据之前，波生坦在哺乳期间应仅在有仔细监测婴儿的情况下使用。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：一名23岁的先天性心脏病和肺动脉高压妇女在怀孕期间以未指明的剂量接受了波生坦和西地那非治疗。产后这些药物和华法林继续使用。她的婴儿在30周通过剖宫产分娩，出生时体重为1.41公斤。根据作者的说法，她在新生儿重症监护室哺乳了11周，“结果良好”，但婴儿在26周时因呼吸道合胞病毒感染而死亡。 一名正在哺乳她21个月大婴儿的妇女，每天三次服用20毫克的西地那非，每天两次服用125毫克的波生坦，以治疗肺动脉高压。这些药物是在产后6个月以上开始的。母亲没有报告从婴儿出生到产后651天部分哺乳期间可能的任何不良反应、严重健康问题或婴儿住院。 ◉ 对泌乳和乳汁的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:A study in one patient taking bosentan during breastfeeding found very low levels in milk. Another woman breastfed her preterm newborn while taking sildenafil with no adverse effects reported. Until more data are available, bosentan should only be used with careful infant monitoring during breastfeeding. ◉ Effects in Breastfed Infants:A 23-year-old woman with congenital heart disease and pulmonary hypertension was treated during pregnancy with bosentan and sildenafil in unspecified dosages. These drugs and warfarin were continued postpartum. Her infant was delivered at 30 weeks by cesarean section and weighed 1.41 kg at birth. She nursed the infant in the neonatal intensive care unit for 11 weeks "with good outcome" according to the authors, but the infant died at 26 weeks from a respiratory syncytial virus infection. A woman breastfeeding her 21-month-old infant was taking 20 mg of sildenafil 3 times daily and 125 mg of bosentan twice daily to treat pulmonary arterial hypertension. The drugs were begun more than 6 months after 6 months postpartum. The mother did not report any possible adverse effects, serious health problem or hospitalization of the infant in the period from birth until day 651 postpartum when the infant continued to be partially breastfed. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 海关编码：
  2935909550
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P501,P202,P201,P280,P308+P313,P405
• 危险性描述：
  H361
• 储存条件：
  存放在室温、干燥且密封的环境中。

制备方法与用途

生物活性 Bosentan（Ro 47-0203）是一种内皮素(ET)受体拮抗剂，针对ET-A和ET-B受体的Ki值分别为4.7 nM和95 nM。

Target	Value
ET-A	4.7 nM(Ki)
ET-B	95 nM(Ki)

体外研究 Bosentan竞争性拮抗内皮素的作用。

体内研究 静脉注射和口服给药均能有效抑制大ET-1引起的升压反应，其活性时间长且无内在激动剂活性。此外，它还能抑制ET-1及sarafotoxin S6C的降压和升压效果。Bosentan因其药理学特性成为治疗与血管收缩相关疾病的有潜力药物。

作为第一个可口服的非多肽混合ETA/B受体拮抗剂，Bosentan在充血性心力衰竭（CHF）大鼠中的长期治疗显著提高了存活率，改善了血液动力学和心脏重塑。此外，它能降低动脉血压，并与血管紧张素转化酶抑制剂具有相当的疗效。

处理急性心肌梗死后出现的心力衰竭的大鼠时，Bosentan可以进一步降低动脉血压，增强ACE抑制剂的效果。通过降低外周和肺部血管阻力及增加心输出量，Bosentan可改善全身和肺部的血液动力学状况。

用途 内皮素受体拮抗剂；治疗肺动脉高血压

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  波生坦(水合物) 、 2-甲基苯磺酸 以 乙腈 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 bosentan p-toluenesulfonate
  参考文献：
  名称：

  BOSENTAN SALTS

  摘要：

  稳定的波生坦酸加盐物可用于纯化波生坦碱；盐以固态存在，起始酸的pKa低于3。

  公开号：

  US20090291974A1
• 作为产物：
  描述：

  2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯 在 四丁基溴化铵 、 sodium ethanolate 、 potassium carbonate 、 sodium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 水 、 甲苯 为溶剂， 生成 波生坦(水合物)
  参考文献：
  名称：

  改进的波生坦一水合物的大规模合成

  摘要：

  K. Rajasekhara Raju、B. Shankar Reddy、YS Somannavar、BK Sinha、PN Kishore Babu 和 K. Mohana Raju 化学研发，Aurobindo Pharma Ltd，调查编号 71 和 72，Indrakaran (V)，Sangareddy (M) , Medal District 502329, Telangana, India Synthetic Polymer Laboratory, Department of Polymer Science and Technology, Sri Krishnadevaraya University, Anantapur 515055, Andhra Pradesh, India

  DOI：

  10.1080/00304948.2016.1234826

文献信息

• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF BOSENTAN<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DU BOSENTAN
  申请人：INKE SA

  公开号：WO2010012637A1

  公开（公告）日：2010-02-04

  The present invention provides a novel process for obtaining Bosentan, with few synthesis steps, by coupling the intermediate pyrimidine derivative of formula I with the sulfonamide derivative of formula II. The use of said process prevents the protection of the hydroxyl group of the sulfonamide II and thus is of considerable interest for obtaining Bosentan in a large industrial scale. The invention also refers to the intermediates of formula II and to a process for its production.

  本发明提供了一种新颖的获取波生坦的方法，通过将式I的嘧啶衍生物与式II的磺胺衍生物偶联，合成步骤较少。该方法的使用避免了对磺胺衍生物II的羟基进行保护，因此在大规模工业生产波生坦方面具有相当大的兴趣。该发明还涉及式II的中间体以及其生产方法。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF BOSENTAN<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE BOSENTAN
  申请人：CADILA PHARMACEUTICALS LTD

  公开号：WO2013186706A1

  公开（公告）日：2013-12-19

  The present invention relates to a process for the preparation of Bosentan (Formula 1) or pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof which results the product substantially free of impurities like ethylene glycol bis-sulfonamide dimer and 6-hydroxy sulfonamide. The process according to present invention is also producing Bosentan sodium and Bosentan ammonium which gives Bosentan or pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof in improved yield and quality as compared to prior art processes.

  本发明涉及一种制备波生坦（化学式1）或其药用可接受盐或水合物的方法，该方法使得产品基本上不含有乙二醇双磺酰胺二聚体和6-羟基磺酰胺等杂质。根据本发明的方法还生产波生坦钠和波生坦铵，与先前的工艺相比，该方法产量和质量均得到了改善。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF BOSENTAN MONOHYDRATE
  申请人：Kompella Amala Kishan

  公开号：US20130245259A1

  公开（公告）日：2013-09-19

  The invention relates to improved processes for the preparation of bosentan monohydrate which provide higher yield and purity.

  这项发明涉及改进的制备博瑟坦单水合物的工艺，可提供更高的产量和纯度。
• Process for the preparation of bosentan
  申请人：Laboratorios Lesvi, S.L.

  公开号：EP2368884A1

  公开（公告）日：2011-09-28

  The present invention provides a novel process for obtaining Bosentan, with few synthesis steps, by coupling the intermediate pyrimidine compound of formula I with the sulfonamide compound of formula II. The use of said efficient process prevents the use of hazardous chemicals and thus it is of considerable interest for obtaining Bosentan in a large industrial scale. The invention also refers to the novel intermediates of formula II and to a process for its production.

  本发明提供了一种新颖的制备波生汀的方法，通过将式I的中间体嘧啶化合物与式II的磺胺化合物偶联，步骤较少。采用这种高效的方法可以避免使用危险化学品，因此在大规模工业生产中获得波生汀具有相当大的兴趣。该发明还涉及到式II的新颖中间体以及其生产方法。
• [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF BOSENTAN<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE BOSENTAN
  申请人：MATRIX LAB LTD

  公开号：WO2012056468A1

  公开（公告）日：2012-05-03

  The present invention relates to an improved process for the preparation of Bosentan or its salt. The present invention also relates to an improved process for the deprotection of hydroxy protected Bosentan. The present invention further relates to a pharmaceutical composition comprising Bosentan of formula I with excipients.

  本发明涉及一种改进的制备波生坦或其盐的方法。本发明还涉及一种改进的去保护羟基保护波生坦的方法。本发明还涉及一种含有式I的波生坦和赋形剂的药物组合物。