瑞德西韦母核 | 1191237-69-0

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 瑞德西韦母核
• 中文别名: GS-441524;瑞德西韦母核;2-C-（4-氨基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基）-2,5-脱水-D-丙腈;瑞德西韦中间体;瑞德西韦中间体N-3）;GS-441524瑞德西韦中间体;S-441524,中间体III;瑞德昔韦011;瑞德西韦中间体N-1；2-C-(4-氨基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基)-2,5-脱水-D-丙腈；S-441524,中间体III；瑞德西韦中间体N-1；瑞德昔韦011；GS-441524瑞德西韦中间体；(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-腈；瑞德西韦中间体N-3)；2-C-（4-氨基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基）-2,5-脱水-D-丙腈；瑞德西韦中间体；瑞德西韦中间体N-3）；瑞德西韦中间体GS-441524；2-C-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,5-脱水-D-阿卓糖甲腈
• 英文名称: GS-441524
• 英文别名: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile；(2R,3R,4S,5R)-2-{4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl}-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-carbonitrile；(2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-carbonitrile；remdesivir nucleoside；(2R,3R,4S,5R)‑2‑(4‑aminopyrrolo[1,2‑f][1,2,4]triazin‑7‑yl)‑3,4‑dihydroxy‑5‑(hydroxymethyl)tetrahydrofuran‑2‑carbonitrile；(2R,3R,4S,5R)-2-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-carbonitrile
• CAS: 1191237-69-0
• 化学式: C₁₂H₁₃N₅O₄
• 分子量: 291.266
• InChiKey: BRDWIEOJOWJCLU-LTGWCKQJSA-N

物化性质

• 熔点：
  > 233° C (dec.)
• 密度：
  1.84±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO(>25mg/ml)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.4
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  150
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

GS-441524被磷酸化3次，形成活性的核苷三磷酸。[A203057]

GS-441524 is phosphorylated 3 times to form the active nucleoside triphosphate.[A203057]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

GS-441524与瑞德西韦相比，被发现在细胞内的传输效果较差。[A203057,A203072,A191427]

GS-441524 has been found to transport poorly into cells compared to remdesivir.[A203057,A203072,A191427]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  干燥、黑暗的环境，在0至4℃下可短期保存几天到几周，而-20℃下则可长期保存几个月到几年。

制备方法与用途

背景

瑞德西韦（Remdesivir，GS-5734）是由美国吉利德科学公司研发的一种新型核苷类似物抗病毒药，是一种RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）抑制剂。它通过抑制病毒核酸合成来发挥抗病毒作用。目前全球尚未上市，I期和II期临床试验用于抗埃博拉病毒（丝状病毒），III期试验尚未开始。

制备

1. (3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-醇的制备

   向反应瓶中加入3.4g 7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-4-胺、4.5mL三甲基氯硅烷（TMSCl）和70mL四氢呋喃（THF），室温搅拌2小时。将反应液冷却至-78℃，滴加55mL 1.0M正丁基锂己烷溶液（n-BuLi），搅拌30分钟。然后滴加含7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的THF溶液，再继续搅拌。冷却至-78℃后加入34mL三乙胺，随后滴加200mL甲醇，升温至室温。减压浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷萃取分液，有机相减压浓缩得到目标产物。

2. 猫传染性腹膜炎治疗药物

   瑞德西韦（GS-441524）是有效抑制猫传染性腹膜炎（FIP）病毒的化合物。它对FIPV病毒有很强的抑制作用，且具有较低的细胞毒性。GS-441524是一种药理活性核苷三磷酸分子的前体，作为病毒RNA依赖的RNA聚合酶的替代底物和RNA链终止物。

3. 用途

   GS-441524是一种小分子三磷酸核苷竞争性抑制剂，表现出对多种RNA病毒的强大抗病毒活性。它能有效抑制SARS冠状病毒、中东呼吸综合征病毒、埃博拉病毒、拉沙热病毒、Junin病毒和呼吸道合胞病毒等不同类型的RNA病毒的复制。

4. GS-441524是什么？

   GS-441524是由吉利德科学公司提供的用于治疗猫传染性腹膜炎（FIP）的小分子核苷酸类似物。它作为逆转录酶抑制剂，能够有效抑制猫传腹病毒的复制，是合成具有药理学活性的核苷三磷酸的前提分子。

5. 作用机理

   GS-441524在细胞内通过激酶磷酸化转化为核苷一磷酸（NMP），再进一步形成具有活性的三磷酸代谢物。这种结构类似物可以与天然核苷竞争参与RNA转录，当被插入到转录产物中时会导致转录提前终止，从而抑制病毒RNA的复制过程。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  瑞德西韦母核 在 盐酸 、 硫酸 、 magnesium chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 丙酮 、 乙腈 为溶剂， 反应 9.25h， 生成 瑞德西韦
  参考文献：
  名称：

  瑞德西韦类似物的多步合成：在 C-1′ 位掺入杂环

  摘要：

  研究表明，瑞德西韦中的 1′β-CN 部分与 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp) 的 Ser861 残基发生空间冲突，导致 RNA 复制过程中的链终止延迟。用四唑、恶二唑和三唑等五元杂环取代 C1'β-CN 可以增强 C 核苷酸的抑制活性和药代动力学特征。尝试使用通用合成路线合成瑞德西韦的四唑、三唑和恶二唑整合的 C1' 类似物。最终化合物26、28和29不抑制病毒复制；然而，合成中间体，即27和50 ，各自表现出IC 90 = 14.1 μM。三氟甲基取代的1,2,4-恶二唑59的IC 90为33.5 μM。这项工作为 C1,1'-二取代 C-核苷酸的有益药用影响提供了越来越多的证据。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.3c00754
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl N-[7-[(2R,3R,4S,5R)-2-cyano-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]carbamate 在 盐酸 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以0.95 mmol的产率得到瑞德西韦母核
  参考文献：
  名称：

  N-保护的杂环类化合物、其制备方法及其用于制备C-核苷衍生物的方法

  摘要：

  本发明提供了N‑保护的杂环类化合物、其制备方法及其用于制备C‑核苷衍生物的方法。具体地，本发明提供了一种使用N‑苄氧羰基或N‑叔丁氧羰基保护的杂环类化合物来制备C‑核苷衍生物的方法。本发明方法无需进行卤代，无需进行氨基临时保护，直接使用有机锂或有机镁化合物脱除杂环类化合物的质子，与核糖内酯进行加成。本发明的方法不仅缩短了C‑核苷衍生物的合成路线，而且在没有卤原子作为取代基的情况下，杂环类化合物与核糖内酯的反应获得了显著提高的收率。

  公开号：

  CN113248508A
• 作为试剂：
  描述：

  瑞德西韦母核 、 2,2-二甲氧基丙烷 、 对甲苯磺酸 、 醋酸异丙酯 在 正庚烷 、 potassium carbonate 、 乙酸乙酯 、 水 、 醋酸异丙酯 、 瑞德西韦母核 作用下， 以 正庚烷 、 丙酮 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 瑞德西韦5号中间体
  参考文献：
  名称：

  METHODS FOR THE PREPARATION OF RIBOSIDES

  摘要：

  提供了用于治疗Filoviridae病毒感染的化合物和制药组合物的制备方法。所提供的化合物、组合物和方法特别适用于治疗马尔堡病毒、埃博拉病毒和库埃病毒感染。

  公开号：

  US20160122356A1

文献信息

• Potency and pharmacokinetics of GS-441524 derivatives against SARS-CoV-2
  作者：Daibao Wei、Tianwen Hu、Yumin Zhang、Wei Zheng、Haitao Xue、Jingshan Shen、Yuanchao Xie、Haji A. Aisa

  DOI：10.1016/j.bmc.2021.116364

  日期：2021.9

  including five isobutyryl esters, two l-valine esters, and one carbamate. Among the new nucleosides, only the 7-fluoro analog 3c had moderate anti-SARS-CoV-2 activity, and its phosphoramidate prodrug 7 exhibited reduced activity in Vero E6 cells. As for the prodrugs, the 3′-isobutyryl ester 5a, the 5′-isobutyryl ester 5c, and the tri-isobutyryl ester 5g hydrobromide showed excellent oral bioavailabilities

  瑞德西韦的核苷代谢物 GS-441524 显示出有效的抗 SARS-CoV-2 功效，并且正在临床评估作为 COVID-19 的口服抗病毒治疗方法。然而，这种核苷在非人灵长类动物中的口服生物利用度较差，这可能会影响其治疗效果。在此，我们报道了多种在碱基或糖部分上进行修饰的 GS-441524 类似物，以及一些前药形式，包括五种异丁酯、两种L-缬氨酸酯和一种氨基甲酸酯。在新核苷中，只有7-氟类似物3c具有中等抗SARS-CoV-2活性，其氨基磷酸酯前药7在Vero E6细胞中表现出降低的活性。至于前药，3'-异丁酯5a 、5'-异丁酯5c和三异丁酯5g氢溴酸盐在小鼠中表现出优异的口服生物利用度（F 分别为 71.6%、86.6% 和 98.7%）。这为 GS-441524 的药代动力学优化提供了很好的见解。
• [EN] METHODS AND COMPOUNDS FOR TREATING PARAMYXOVIRIDAE VIRUS INFECTIONS<br/>[FR] PROCÉDÉS ET COMPOSÉS POUR TRAITER DES INFECTIONS À VIRUS PARAMYXOVIRIDAE
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2012012776A1

  公开（公告）日：2012-01-26

  Provided are methods for treating Paramyxoviridae virus infections by administering ribosides, riboside phosphates and prodrugs thereof, of Formula (I): wherein the 1 ' position of the nucleoside sugar is substituted. The compounds, compositions, and methods provided are particularly useful for the treatment of Human parainfluenza and Human respiratory syncytial virus infections.

  提供了一种治疗Paramyxoviridae病毒感染的方法，通过给予具有以下式（I）的核苷糖苷、核苷糖磷酸和其前药：其中核苷糖的1'位置被取代。所提供的化合物、组合物和方法特别适用于治疗人类副流感病毒和人类呼吸道合胞病毒感染。
• [EN] METHODS FOR TREATING FILOVIRIDAE VIRUS INFECTIONS<br/>[FR] MÉTHODES POUR LE TRAITEMENT D'INFECTIONS VIRALES À FILOVIRIDAE
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2016069826A1

  公开（公告）日：2016-05-06

  Provided are compounds, methods, and pharmaceutical compositions for treating Filoviridae vims infections by administering ribosides, riboside phosphates and prodrugs thereof, of Formula (IV): The compounds, compositions, and methods provided are particularly useful for the treatment of Marburg virus, Ebola virus and Cueva virus infections.

  提供了一种通过给予公式（IV）中的核糖苷、核糖苷磷酸盐及其前药来治疗Filoviridae病毒感染的化合物、方法和药物组合物。所提供的化合物、组合物和方法特别适用于治疗马尔堡病毒、埃博拉病毒和库埃瓦病毒感染。
• METHODS FOR TREATING ARENAVIRIDAE AND CORONAVIRIDAE VIRUS INFECTIONS
  申请人：Gilead Sciences, Inc.

  公开号：US20170071964A1

  公开（公告）日：2017-03-16

  Provided are methods for treating Arenaviridae and Coronaviridae virus infections by administering nucleosides and prodrugs thereof, of Formula I: wherein the 1′ position of the nucleoside sugar is substituted. The compounds, compositions, and methods provided are particularly useful for the treatment of Lassa virus and Junin virus infections.

  提供了通过给予核苷和其前药治疗Arenaviridae和Coronaviridae病毒感染的方法，其化学式为I： 其中核苷糖的1'位置被取代。所提供的化合物、组合物和方法特别适用于治疗拉沙病毒和胡宁病毒感染。
• [EN] METHODS FOR TREATING FLAVIVIRIDAE VIRUS INFECTIONS<br/>[FR] MÉTHODES DE TRAITEMENT D'INFECTIONS VIRALES À FLAVIVIRIDAE
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2017184668A1

  公开（公告）日：2017-10-26

  Provided are methods for treating Flaviviridae virus infections by administering ribosides, riboside phosphates and prodrugs thereof, of Formula I:, wherein the 1' position of the nucleoside sugar is substituted. The compounds, compositions, and methods provided are particularly useful for the treatment of Zika virus infections.

  提供了一种通过给予核苷类、核苷酸磷酸盐及其前药来治疗黄病毒科病毒感染的方法，其化学式为I：其中核苷糖的1'位置被取代。所提供的化合物、组合物和方法特别适用于寨卡病毒感染的治疗。