(-)-huperzine A | 102518-79-6

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 拟胆碱药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: (-)-huperzine A
• 英文别名: huperzine A；HupA；(-)-Selagine；(1R,9R)-1-amino-13-ethylidene-11-methyl-6-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,10-trien-5-one
• CAS: 102518-79-6；120786-18-7
• 化学式: C₁₅H₁₈N₂O
• 分子量: 242.321
• InChiKey: ZRJBHWIHUMBLCN-ZUZCIYMTSA-N

物化性质

• 熔点：
  211-216oC
• 比旋光度：
  D -147° (c = 0.36 in CH3OH) (Ayer); D24.5 -150.4° (c = 0.498 in MeOH) (Liu)
• 沸点：
  505.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.20±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥12.12 mg/mL；乙醇中≥23.13 mg/mL
• LogP：
  0.833 (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  55.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险品标志：
  T+
• 安全说明：
  S26,S36/37/39,S45
• 危险类别码：
  R26/27/28,R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险品运输编号：
  UN 1544 6.1/PG 2
• RTECS号：
  PB9185700

制备方法与用途

千层塔提取物——石杉碱甲是从中药石杉属植物千层塔中提炼的一种天然植物碱。它是一种强效、可逆且高选择性的第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂，外观呈微黄色至白色结晶性粉末，易溶于氯仿，溶于甲醇和乙醇，微溶于水，具有较高的脂溶性，分子量较小，能很好地穿透血脑屏障。进入大脑后，主要分布于与学习和记忆密切相关的额叶、颞叶、海马等区域，在低剂量下对乙酰胆碱酯酶有强大的抑制作用，使神经突触间隙中的乙酰胆碱含量显著增加，从而增强神经元兴奋传导，强化学习与记忆脑区的兴奋。因此，石杉碱甲能提高认知功能、增强记忆保持和促进记忆再现，是目前治疗阿尔茨海默病（老年性痴呆症）最成功的药物之一。

乙酰胆碱酯酶

乙酰胆碱酯酶是一种分解神经递质乙酰胆碱的酶，在大脑中负责大量神经元突触功能及中枢神经系统中的神经兴奋。一个乙酰胆碱酯酶分子可以降低大约25000个乙酰胆碱分子的功能。这种酶的抑制剂常用于制造神经毒气，因为体内乙酰胆碱过多会导致肌肉麻痹和窒息死亡。

适应症

石杉碱甲是一种可逆性强效的胆碱酯酶抑制剂，作用优于毒扁豆碱、新斯的明和Tacrine。它适用于重症肌无力治疗，有效率达99%。临床试验表明本品可用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力，对正常人的学习与记忆也有增强作用；本品对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。

临床上石杉碱甲可用于以下症状的治疗：

1. 治疗并改善中老年记忆功能减退，提高联想回忆功能；
2. 用于神经衰弱伴发的记忆障碍；
3. 提升间接电刺激神经导致肌肉收缩振幅和增强大鼠记忆功能的作用均强于毒扁豆碱，但毒性较低，作用时间较长。

HPLC 法测定石杉碱甲含量

[供试品]：石杉科植物千层塔（Huperzia serrata (Thunb) Trev.）的提取物加工成胶囊剂。 (1) 色谱条件：色谱柱为Alltima C18柱，流动相为甲醇-0.1mol/L乙酸铵缓冲液(pH6.0)，流速0.6ml/min，检测波长308nm，柱温室温。 (2) 对照品溶液的配制：取适量石杉碱甲对照品，加流动相制成每毫升含0.005mg的对照品溶液。 (3) 样品溶液的制备：取适量石杉碱甲胶囊内容物（相当于石杉碱甲0.125mg），置25ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为样品溶液。 (4) 测定：分别取对照品及样品溶液各20μl进样分析。

化学性质

石杉碱甲来源于石杉科植物千层塔（Huperzia serrata (Thumb.) Trev.）。

用途

石杉碱甲不仅能有效预防中老年人脑神经衰弱，恢复脑神经功能，活化脑神经传递物质，还是目前治疗良性记忆障碍的新药。此外，它还通过抑制胆碱酯酶活性和影响自由基系统、降低生长抑素、细胞内[Ca2+]、谷氨酸含量以及提高钙调蛋白(CaM)及其信使核糖核酸(CaM mRNA)表达水平等多种药理机制来提高认知功能和学习记忆能力。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,5-二甲氧基四氢呋喃 、 (-)-huperzine A 在 sodium acetate 、 溶剂黄146 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 3.17h， 以84%的产率得到pyrrolhuperzine A
  参考文献：
  名称：

  Squarrosine A 和 Pyrrolhuperzine A，来自泰国和菲律宾 Huperzia squarrosa 的新石松生物碱

  摘要：

  从泰国和菲律宾植物 Huperzia squarrosa 中分离出两种新的石松生物碱，squarrosine A (1) 和 pyrrolhuperzine A (2)。(R)-2-哌啶乙酸 (5) 是一种已知的生物碱，但现已首次从天然来源中分离出来。使用广泛的光谱分析阐明了它们的结构，并且对于吡咯石杉碱 A (2)，通过化学转化进行确认。新化合物表现出中等的乙酰胆碱酯酶抑制活性。

  DOI：

  10.1055/s-0042-106904
• 作为产物：
  描述：

  长叶薄荷酮 在 sodium tetrahydroborate 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 四(三苯基膦)钯 、 四丙基高钌酸铵 、 碘代三甲硅烷 、 三氟甲磺酸 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 N-甲基吗啉氧化物 、 三乙胺 、 lithium diisopropyl amide 、 2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯 作用下， 以 氯仿 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 甲苯 为溶剂， 生成 (-)-huperzine A
  参考文献：
  名称：

  石杉碱生物碱石杉碱A，石杉碱B和石杉碱U的不同全合成

  摘要：

  石杉碱甲，石杉碱B和石杉碱U是从中草药石杉石杉（=石柏石藻）中分离出来的同类物，含量极少。石杉碱A的最有效全合成，石杉碱B的第一个不对称全合成和石杉碱U的第一个全合成已分别有效地实现，总收率分别为10％，10％和9％。从（R出发13步）-pulegone。特色步骤包括钯催化的Buchwald-Hartwig偶联和Heck环化反应以及Ir催化的烯烃异构化反应。这项工作建立了石杉碱B和石杉碱U的绝对构型，并揭示了天然石杉碱A，石杉碱B和石杉碱U具有相同的一组绝对立体化学，从而为石杉碱B和石杉碱U在生物合成中的潜在作用提供了支持。石杉碱甲

  DOI：

  10.1021/jo402419h

文献信息

• 一种N-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-亚甲基)-石杉碱甲及其合成方法和应用
  申请人：陕西中药研究所(陕西医药信息中心)

  公开号：CN116925039A

  公开（公告）日：2023-10-24

  本发明提供一种N‑(3,5,6‑三甲基吡嗪‑2‑亚甲基)‑石杉碱甲及其合成方法和应用。其结构式为：#imgabs0#其制备方法，包括以下步骤：(1)将四甲基吡嗪进行溴代反应，得到2‑溴甲基‑3,5,6‑三甲基吡嗪；(2)将石杉碱甲与2‑溴甲基‑3,5,6‑三甲基吡嗪进行缩合反应，得到N‑(3,5,6‑三甲基吡嗪‑2‑亚甲基)‑石杉碱甲。所述化合物不但具有乙酰胆碱酯酶抑制作用，还可通过清除ROS和自由基、抵抗氧化损伤，预防脑部神经组织老化和细胞凋亡，从而干预阿尔茨海默症的发展。
• Divergent Total Synthesis of the Lycopodium Alkaloids Huperzine A, Huperzine B, and Huperzine U
  作者：Rui Ding、Jian-Guo Fu、Guang-Qiang Xu、Bing-Feng Sun、Guo-Qiang Lin

  DOI：10.1021/jo402419h

  日期：2014.1.3

  Buchwald–Hartwig coupling and Heck cyclization reactions and an Ir-catalyzed olefin isomerization reaction. This work has established the absolute configurations of huperzine B and huperzine U and revealed that natural huperzine A, huperzine B, and huperzine U possess the same set of absolute stereochemistries, thus providing support for the potential role of huperzine B and huperzine U in the biosynthesis of huperzine

  石杉碱甲，石杉碱B和石杉碱U是从中草药石杉石杉（=石柏石藻）中分离出来的同类物，含量极少。石杉碱A的最有效全合成，石杉碱B的第一个不对称全合成和石杉碱U的第一个全合成已分别有效地实现，总收率分别为10％，10％和9％。从（R出发13步）-pulegone。特色步骤包括钯催化的Buchwald-Hartwig偶联和Heck环化反应以及Ir催化的烯烃异构化反应。这项工作建立了石杉碱B和石杉碱U的绝对构型，并揭示了天然石杉碱A，石杉碱B和石杉碱U具有相同的一组绝对立体化学，从而为石杉碱B和石杉碱U在生物合成中的潜在作用提供了支持。石杉碱甲
• Squarrosine A and Pyrrolhuperzine A, New Lycopodium Alkaloids from Thai and Philippine Huperzia squarrosa
  作者：Thanasan Nilsu、Sakornrat Thorroad、Somsak Ruchirawat、Nopporn Thasana

  DOI：10.1055/s-0042-106904

  日期：——

  Two new Lycopodium alkaloids, squarrosine A (1) and pyrrolhuperzine A (2), were isolated from the Thai and Philippine plant Huperzia squarrosa. (R)-2-Piperidineacetic acid (5) was a known alkaloid, but has now been isolated for the first time from a natural source. Their structures were elucidated using extensive spectroscopic analyses and, for pyrrolhuperzine A (2), confirmation by chemical transformation

  从泰国和菲律宾植物 Huperzia squarrosa 中分离出两种新的石松生物碱，squarrosine A (1) 和 pyrrolhuperzine A (2)。(R)-2-哌啶乙酸 (5) 是一种已知的生物碱，但现已首次从天然来源中分离出来。使用广泛的光谱分析阐明了它们的结构，并且对于吡咯石杉碱 A (2)，通过化学转化进行确认。新化合物表现出中等的乙酰胆碱酯酶抑制活性。