阿达帕林 | 106685-40-9

• 物质功能分类: 原料药 - 专科用药 - 皮肤科用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 中文名称: 阿达帕林
• 中文别名: 6-[3-(1-金刚烷)-4-甲氧基-苯基]萘-2-甲酸
• 英文名称: adapalene
• 英文别名: differin；6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoic acid；6-(3-((3r,5r,7r)-adamantan-1-yl)-4-methoxyphenyl)-2-naphthoic acid；(6-(4-methoxy-3-tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylphenyl)-2-naphthalenecarboxylic acid)；6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthalenecarboxylic acid；6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]naphthalene-2-carboxylic acid
• CAS: 106685-40-9
• 化学式: C₂₈H₂₈O₃
• 分子量: 412.529
• InChiKey: LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  319-3220C
• 沸点：
  606.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.233±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>10mg/mL
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.7
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  46.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

关于阿达帕林在人体内的代谢过程，目前缺乏详尽的信息，尽管已知它会在肝脏和胃肠道积累。在人类、小鼠、大鼠、兔和狗的培养肝细胞中，代谢似乎影响甲基苯基团，但尚未完全表征。代谢的主要产物是葡萄糖苷酸。大约25%的药物被代谢；其余的以原药形式排出体外。

Extensive information regarding adapalene metabolism in humans is unavailable, although it is known to accumulate in the liver and GI-tract. In human, mouse, rat, rabbit, and dog cultured hepatocytes, metabolism appears to affect the methoxybenzene moiety but remains incompletely characterized. The major products of metabolism are glucuronides. Approximately 25% of the drug is metabolized; the rest is excreted as parent drug.

来源:DrugBank

代谢

主要通过O-脱甲基化、羟基化和结合代谢，排泄主要通过胆汁途径。 消除途径：排泄似乎主要是通过胆汁途径。

Metabolized mainly by O-demethylation, hydroxylation and conjugation, and excretion is primarily by the biliary route. Route of Elimination: Excretion appears to be primarily by the biliary route.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

机制上，阿达帕林与特定的维甲酸核受体（γ和β）和维甲酸X受体结合，但不与细胞质受体蛋白结合。尽管阿达帕林的确切作用模式尚不清楚，但建议外用阿达帕林可能正常化毛囊上皮细胞的分化，从而减少微粉刺的形成。

Mechanistically, adapalene binds to specific retinoic acid nuclear receptors (gamma and beta) and retinoid X receptors but does not bind to the cytosolic receptor protein. Although the exact mode of action of adapalene is unknown, it is suggested that topical adapalene may normalize the differentiation of follicular epithelial cells resulting in decreased microcomedone formation.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌物分类

对人类不具有致癌性（未被国际癌症研究机构IARC列名）。

No indication of carcinogenicity to humans (not listed by IARC).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 健康影响

长期摄入该药物可能会导致与过量口服维生素A相关相同的副作用。

Chronic ingestion of the drug may lead to the same side effects as those associated with excessive oral intake of Vitamin A.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：外用阿达帕林在哺乳期尚未进行过研究。由于它是局部应用后吸收不良的，并且长期使用时血药浓度低于0.25微克/升，对哺乳婴儿可能是低风险的。应通过尽可能短时间地将药物应用于最小的身体表面积来最小化吸收。不要应用于乳头区域，并确保婴儿的皮肤不直接接触已治疗的皮肤区域。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Topical adapalene has not been studied during breastfeeding. Because it is poorly absorbed after topical application, and blood levels are less than 0.25 mcg/L with long-term use, it is probably a low risk to the nursing infant. Absorption should be minimized by applying it to the smallest possible surface area of the body for the shortest time possible. Do not apply to the nipple area and ensure that the infant's skin does not come into direct contact with the areas of skin that have been treated. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 暴露途径

adapalene通过人类皮肤的吸收率很低。在对照临床试验中，经过长期局部应用adapalene的痤疮患者血浆中仅发现了微量（<0.25纳克/毫升）的母体物质。

Absorption of adapalene through human skin is low. Only trace amounts (<0.25 ng/mL) of parent substance have been found in the plasma of acne patients following chronic topical application of adapalene in controlled clinical trials

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

adapalene是局部外用并透过皮肤吸收的。在一项临床研究中，每天一次给患者使用2g的0.3%凝胶涂抹于2mg/cm2的皮肤上，15名患者体内可检测到血浆阿达帕林水平(0.1ng/ml)，导致第10天的平均Cmax为0.553±0.466ng/ml，平均AUC为8.37±8.46ng*h/ml。

Adapalene is applied topically and absorbed through the skin. In one clinical study treating patients once per day with 2g of 0.3% gel applied to 2 mg/cm2 of skin, 15 patients had detectable blood plasma adapalene levels (0.1 ng/ml) resulting in a mean Cmax of 0.553 ± 0.466 ng/ml and a mean AUC of 8.37 ± 8.46 ng\*h/ml on day 10.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

阿达帕林主要通过胆汁途径排泄，大约为局部应用的30 ng/g。大约75%的药物保持不变。

Adapalene is primarily excreted by the biliary route at about 30 ng/g of the topically applied amount. Approximately 75% of the drug remains unchanged.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

adapalene从血液中迅速清除，通常在局部应用72小时后检测不到。

Adapalene is rapidly cleared from blood plasma, typically undetectable after 72 hours following topical application.

来源:DrugBank

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2918990090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  QJ1987000
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  存储于4°C环境下

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Adapalene
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
无数据资料
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
非危险物质或混合物。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: 412.52 g/mol
分子量
无

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。
6.2 环境保护措施
无特别的环境预防要求。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
常规的工业卫生操作。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所选择身体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
14.24 - (空气= 1.0)
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
辛醇--水的分配系数的对数值: 7.127
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

萘甲酸衍生物：阿达帕林

阿达帕林概述

阿达帕林是法国Galdeama LaboRAtories公司开发的一种新的萘甲酸衍生物类药物，于1996年6月在法国上市。其商品名为“Differin”，主要用以改善炎性皮损、调节毛囊及皮脂腺上皮细胞的分化，以及治疗粉刺。

药理作用

阿达帕林是一种维甲酸类化合物，在体内和体外炎症模型中均显示出抗炎效果。它能够选择性地与核受体RAR-β和RAR-γ结合，进一步结合到DNA特异位点，调节转录机制，影响蛋白合成，调节细胞增生和分化。

制备

1. 在氮气氛围下，向带有回流装置的反应器内加入356g（1.0摩尔）2-甲氧羰基-6-萘酚对甲苯磺酸酯、332g（0.65摩尔）二(4-甲氧基-3-金刚烷基苯基)硼酸、533g（2摩尔）三水合磷酸钾、6.5g（0.01摩尔）双三苯基膦氯化镍和2.2g（0.01摩尔）N-甲基-N’-丁基咪唑溴化铵盐，再加入1.0L甲苯溶剂。搅拌下，在120℃反应至结束。
2. 冷却后用饱和盐水洗涤反应液，分出有机相并干燥。常压蒸馏回收溶剂，并将所得固体用甲苯重结晶，冷却后析出固体进行过滤，得到6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯。
3. 将160g（4摩尔）的氢氧化钠溶解于0.5L甲醇中，加入步骤2所得的产物。加热回流直至反应完全。
4. 常压下蒸馏去除有机溶剂，并调节pH为1后抽滤得到阿达帕林367g。

用途

视黄酸类似物，阿达帕林是一种RARβ和RARγ受体激动剂，可抑制细胞增殖并在体外诱导结直肠癌细胞凋亡。作为有效的治疗痤疮药物，它具有显著的疗效和良好的耐受性。此外，阿达帕林还可用作原料药。

阿达帕林的比较优势

与全反式维A酸等传统维A酸类药物相比，阿达帕林因其独特的稳定性，在疗效和耐受性上表现出明显的优势，尤其在调节表皮细胞分化、抑制毛囊口角质形成细胞增生及角化、抑制皮脂腺细胞增生、溶解角栓及粉刺等方面具有更显著的效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿达帕林 在 1-吡啶-4-哌啶 、 DBpin 、 C₁₁H₁₄F₃N₂O₂S⁽¹⁺⁾*CF₃O₃S^(1-) 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以81 %的产率得到6-(3-((3R,5R,7R)-adamantan-1-yl)-4-methoxyphenyl)-2-naphthaldehyde-formyl-d1
  参考文献：
  名称：

  Triflylpyridinium 能够使用 Pinacolborane 快速且可扩展地将羧酸控制还原为醛

  摘要：

  通过使用频哪醇硼烷作为还原剂和三氟甲基吡啶作为活化剂，实现了从羧酸中快速且可扩展地合成醛类。理论研究表明，酰基吡啶的还原需要比产物醛更低的活化自由能。该方法具有广泛的底物适用范围。实现了流动合成和氘代醛的合成。

  DOI：

  10.1002/anie.202215168
• 作为产物：
  描述：

  二氧化碳 在 正丁基锂 、 sodium hydride 、 盐酸 、 水 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 为溶剂， 反应 2.34h， 以30%的产率得到阿达帕林
  参考文献：
  名称：

  WO2007/63522

  摘要：

  公开号：

文献信息

• New Drug Delivery System for Crossing the Blood Brain Barrier
  申请人：Lipshutz H. Bruce

  公开号：US20070203080A1

  公开（公告）日：2007-08-30

  New ubiquinol analogs are disclosed, as well as methods of using these compounds to deliver drug moieties to the body.

  新的泛醌类似物被披露，以及利用这些化合物将药物基团输送到人体的方法。
• Forging C−S(Se) Bonds by Nickel‐catalyzed Decarbonylation of Carboxylic Acid and Cleavage of Aryl Dichalcogenides
  作者：Jing‐Ya Zhou、Yong‐Ming Zhu

  DOI：10.1002/ejoc.202100115

  日期：2021.5.7

  A practical protocol is developed for the one‐pot construction of C−S(Se) bonds through nickel‐catalyzed decarbonylation of carboxylic acid and aryl dichalcogenides. This approach featured broad substrate scope and good functional group tolerance.

  通过镍催化的羧酸和芳基二卤化碳的羰基脱羰反应，为一锅法建立C-S（Se）键开发了一种实用的协议。该方法具有广泛的底物范围和良好的官能团耐受性。
• Lipid-amino acid conjugates and methods of use
  申请人：Burstein H. Sumner

  公开号：US20060014820A1

  公开（公告）日：2006-01-19

  N-fatty acid-amino acid conjugates and J 2 prostanoid-amino acid conjugates are disclosed along with methods for making such conjugates and methods of using these conjugates in the treatment of conditions that involve dysfunctional lipid metabolism, insulin sensitivity, glucose homeostasis, and/or inflammation.

  N-脂肪酸-氨基酸共轭物和J2前列腺素-氨基酸共轭物被披露，以及制备这些共轭物的方法和在治疗涉及异常脂质代谢、胰岛素敏感性、葡萄糖稳态和/或炎症的疾病中使用这些共轭物的方法。
• BORON-CONTAINING SMALL MOLECULES
  申请人：Xia Yi

  公开号：US20100256092A1

  公开（公告）日：2010-10-07

  This invention relates to, among other items, 6-substituted benzoxaborole compounds and their use for treating bacterial infections.

  这项发明涉及6-取代苯硼酯化合物等物品，以及它们用于治疗细菌感染的用途。
• Enantioselective Reductive Divinylation of Unactivated Alkenes by Nickel-Catalyzed Cyclization Coupling Reaction
  作者：Jin-Bao Qiao、Ya-Qian Zhang、Qi-Wei Yao、Zhen-Zhen Zhao、Xuejing Peng、Xing-Zhong Shu

  DOI：10.1021/jacs.1c05670

  日期：2021.8.25

  benzene-fused compounds. Herein, we report an enantioselective cross-electrophile divinylation reaction of nonaromatic substrates, 2-bromo-1,6-dienes. The approach thus offers a route to new chiral cyclic architectures, which are key structural motifs found in various biologically active compounds. The reaction proceeds under mild conditions, and the use of chiral t-Bu-pmrox and 3,5-difluoro-pyrox ligands

  系链烯烃的催化不对称双碳官能化已成为生产手性环状分子的有前途的工具；然而，它通常依赖于芳基链烯烃来形成苯稠合化合物。在此，我们报告了非芳香族底物 2-溴-1,6-二烯的对映选择性交叉亲电二乙烯基化反应。因此，该方法为新的手性环状结构提供了一条途径，这是在各种生物活性化合物中发现的关键结构基序。该反应在温和条件下进行，使用手性t -Bu-pmrox 和 3,5-difluoro-pyrox 配体导致形成具有高化学选择性、区域选择性和对映选择性的二乙烯基化产物。该方法适用于将手性杂环和碳环并入复杂分子中。