硫秋水仙苷 | 602-41-5

• 物质功能分类: 原料药 - 麻醉剂 - 骨骼肌松弛药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 硫秋水仙苷
• 中文别名: 噻可撒可
• 英文名称: thiocolchicoside
• 英文别名: Coltramyl；(s)-N-[3-(β-D-glucopyranosyloxy)-5,6,7,9-tetrahydro-1,2-dimethoxy-10-(methylthio)-9-oxobenzo[a]heptalen-7yl]acetamide；3-O-β-D-glucopyranosyl-3-O-demethylthiocolchicine；thiocolchiciside；3-demethyl-thiocolchicine glucoside；N-[(7S)-1,2-dimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-3-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide
• CAS: 602-41-5
• 化学式: C₂₇H₃₃NO₁₀S
• 分子量: 563.626
• InChiKey: LEQAKWQJCITZNK-AXHKHJLKSA-N

物化性质

• 熔点：
  190-198?C
• 比旋光度：
  D -609° (water), -240° (ethanol)
• 沸点：
  929.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.2222 (rough estimate)
• 溶解度：
  可溶于甲醇（轻微加热）、水（轻微）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.4
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  189
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  11

ADMET

代谢

Thiocolchicoside是快速被吸收的，经过口服给药后，在肠道中首先代谢为3-脱甲基秋水仙碱（无效代谢物）。这种产物在循环中进一步代谢，通过共轭反应形成3-O-葡萄糖醛酸脱甲基秋水仙碱（有效代谢物）或脱甲基成为双脱甲基秋水仙碱（无效代谢物）。

Thiocolchicoside is rapidly absorbed after oral administration and metabolized into 3 main metabolites. Firstly, in the intestines to 3-demethylcolchicine (inactive metabolite). This product is further metabolized in circulation by either conjugation to 3-O-glucurono-demethylcolchicine (active metabolite) or demethylated to didemethylcolchicine (inactive metabolite)

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

3H-秋水仙碱及其衍生物3H-硫秋水仙碱与人类血清、纯化的人体蛋白质以及红细胞的结合情况通过平衡透析和离心方法进行了研究。秋水仙碱和硫秋水仙碱与人类血清的结合分别为38.9% +/- 4.7%和12.8% +/- 5.3%，分别与白蛋白结合。

The binding of 3H-colchicine and its derivative 3H-thiocolchicoside to human serum, purified human proteins, as well as red blood cells was studied using equilibrium dialysis and centrifugation. Binding of colchicine and thiocolchicoside to human serum was 38.9 C +/- 4.7 and 12.8 C +/- 5.3%, respectively, to albumin.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服生物利用度约为25%。肌内给药后，噻考洛奇苷Cmax在30分钟内出现，4毫克剂量后达到113 ng/mL，8毫克剂量后达到175 ng/mL。相应的AUC值分别为283和417 ng·h/mL。药理活性代谢物SL18.0740浓度较低，Cmax为11.7 ng/mL，给药后5小时出现，AUC为83 ng·h/mL。口服给药后，血浆中未检测到噻考洛奇苷。仅观察到两种代谢物：药理活性代谢物SL18.0740和一种非活性代谢物SL59.0955。对于这两种代谢物，噻考洛奇苷给药后1小时达到最大血浆浓度。单次口服8毫克噻考洛奇苷后，SL18.0740的Cmax和AUC分别约为60 ng/mL和130 ng·h/mL。对于SL59.0955，这些值要低得多：Cmax约为13 ng/mL，AUC从15.5 ng·h/mL（直到3小时）到39.7 ng·h/mL（直到24小时）。

Oral bioavailability is ~25% After intramuscular administration, thiocolchicoside Cmax occur in 30 min and .reach values of 113 ng/mL after a 4 mg dose and 175 ng/mL after a 8 mg dose. The corresponding values of AUC are respectively 283 and 417 ng.h/mL. The pharmacologically active metabolite SL18.0740 is found at lower concentrations with a Cmax of 11.7 ng/mL occurring 5 h post administration and an AUC of 83 ng.h/mL. After oral administration, no thiocolchicoside is detected in plasma. Only two metabolites are observed: The pharmacologically active metabolite SL18.0740 and an inactive metabolite SL59.0955. For both metabolites, maximum plasma concentrations occur 1hour after thiocolchicoside administration. After a single oral dose of 8 mg of thiocolchicoside the Cmax and AUC of SL18.0740 are about 60 ng/mL and 130 ng.h/mL respectively. For SL59.0955 these values are much lower: Cmax around 13 ng/mL and AUC ranging from 15.5 ng.h/mL (until 3h) to 39.7 ng.h/mL (until 24h).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Thiocolchicoside 并不是以原形被排出体外，而是转化为三种代谢物，其中约79%通过粪便排出，20%通过尿液排出。3-脱甲基秋水仙碱（M2）和3-O-葡萄糖醛酸脱甲基秋水仙碱（M1）在尿液和粪便中都有发现，而双脱甲基秋水仙碱仅在粪便中发现。

Thiocolchicoside is not eliminated unchanged, rather as one of three metabolites found in either feces (~79 %) or in urine 20%. 3- demethylcolchicine (M2) and 3-O-glucurono-demethylcolchicine (M1) are found in both urine and feces, where as di-demethylcolchicine is found only in feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

肌肉注射8毫克后，替科洛嗪的表观分布容积估计大约为42.7升。

The apparent volume of distribution of thiocolchicoside is estimated to be approximately 42.7 L after an intramuscular injection of 8 mg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

主要经肾外消除（占总清除率的75%）。

Primarily extrarenal elimination (75% of the total body clearance).

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport

制备方法与用途

生物活性

Thiocolchicoside（硫代毒芹苷 2-葡萄糖苷类似物，Coltramyl）是一种天然存在的配糖体，源自嘉兰百合花种中。它具有抗炎和止痛作用，并表现出显著的惊厥效应，同时也是GABAA受体的拮抗剂。

靶点

Target	Value
GABAA receptor	（）

体外研究

Thiocolchicoside 对抑制性GABA和甘氨酸受体表现出选择性亲和力，并对脊髓-氯化物敏感的受体具有激动作用，这可能介导其肌肉松弛效应。此外，它更偏好与GABAA受体中的皮质亚型相互作用，该亚型表达对GABA低亲和力位点。Thiocolchicoside 对GABAB受体基本无影响，并可抑制炎性信号通路，从而减少由NF-κB激活剂、乳腺癌和多发性骨髓瘤细胞诱导的破骨细胞生成。

体内研究

Thiocolchicoside 被用作肌肉松弛剂，且几乎没有其他显著副作用。在胃肠道中，它能够快速被吸收，并经历首过代谢过程，口服生物利用度约为25%，其体内半衰期大约为5-6小时。Thiocolchicoside 在体内会被分解成称为3-脱甲基硫代毒芹苷的代谢物，这种物质可引起细胞毒性作用，在胚胎中诱导毒性、肿瘤发生和雄性生育能力下降。相比之下，局部皮肤给药的毒性作用较小。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  硫秋水仙苷 在 sodium chloride 作用下， 以 phosphate buffer 为溶剂， 以60%的产率得到N-(5,6,7,9-tetrahydro-1,2-dimethoxy-9-oxobenzo[a]heptalen-7(S)-yl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  Vargas; Mendez; Fuentes, Pharmazie, 2001, vol. 56, # 1, p. 83 - 88

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖酰氟 在 sodium hydroxide 、 三氟化硼乙醚 、 四甲基胍 作用下， 以 乙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 5.5h， 生成 硫秋水仙苷
  参考文献：
  名称：

  新型3-O-糖基-3-脱甲基硫代秋水仙碱作为甘氨酸和γ-氨基丁酸受体的配体。

  摘要：

  制备了含有天然和非天然糖部分的新的3-O-糖基-3-脱甲基硫代秋水仙碱，并在大鼠脑和脊髓中存在的γ-氨基丁酸（GABA）和对苯丙氨酸敏感的甘氨酸受体上进行了测试。容易获得的3-O-脱甲基硫代秋水仙碱（1b）和硫代秋水仙苷（2a）使用了两种不同的合成方法。由1b和1-氟糖4获得糖基化合物2a-g。由2a制备6'-杂取代的糖基化合物6-12和6'-脱氧衍生物2h。

  DOI：

  10.1021/jm061056s
• 作为试剂：
  描述：

  nitroblue tetrazolium chloride 在 氧气 、 硫秋水仙苷 、 sodium chloride 作用下， 以 phosphate buffer 为溶剂， 生成 nitroblue tetrazolium diformazan
  参考文献：
  名称：

  Vargas; Mendez; Fuentes, Pharmazie, 2001, vol. 56, # 1, p. 83 - 88

  摘要：

  DOI：

文献信息

• [EN] TRIAZOLOBENZAZEPINES AS VASOPRESSIN V1A RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] TRIAZOLOBENZAZÉPINES UTILISÉES EN TANT QU'ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE LA VASOPRESSINE V1A
  申请人：RICHTER GEDEON NYRT

  公开号：WO2019116324A1

  公开（公告）日：2019-06-20

  The present invention relates to 5,6-dihydro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1]benzazepine derivatives of general formula (I) and/or salts thereof and/or geometric isomers thereof and/or stereoisomers thereof and/or enantiomers thereof and/or racemates thereof and/or diastereomers thereof and/or biologically active metabolites thereof and/or prodrugs thereof and/or solvates thereof and/or hydrates thereof and/or polymorphs thereof which are centrally and/or peripherally acting V1a receptor modulators, particularly V1a receptor antagonists. Additional subject of the present invention is the process for the preparation of the compounds and the intermediates of the preparation process as well. The invention also relates to the pharmaceutical compositions containing the compounds or together with one or more other active substances, as well as to the use in the treatment and/or prophylaxis of a disease or condition associated with V1a receptor function.

  本发明涉及一般式(I)的5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1]苯并蒽啉衍生物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂化合物和/或其水合物和/或其多晶形式，这些化合物是中枢和/或外周作用的V1a受体调节剂，特别是V1a受体拮抗剂。本发明的另一个主题是制备这些化合物的过程以及制备过程的中间体。该发明还涉及含有这些化合物或与一个或多个其他活性物质一起的药物组合物，以及在治疗和/或预防与V1a受体功能相关的疾病或症状中的用途。
• Exploiting enzymatic regioselectivity: a facile methodology for the synthesis of polyhydroxylated hybrid compounds
  作者：Pietro Magrone、Francesco Cavallo、Walter Panzeri、Daniele Passarella、Sergio Riva

  DOI：10.1039/c0ob00304b

  日期：——

  Polyhydroxylated hybrid molecules have been synthesized using a protocol based on the regioselective acylation of the target compounds with activated dicarboxylic acids catalyzed by Novozym-435. The procedure implies that the mixed ester derivatives prepared and isolated from the first esterification step act as acylating agents in the second esterification step.

  多羟基化的杂化分子已通过基于Novozym-435催化的目标化合物与活化的二元羧酸的选择性酰化反应的方案合成。该过程意味着，在第一步酯化反应中制备并分离得到的混合酯衍生物，在第二步酯化反应中作为酰化剂。
• [EN] TRICYCLIC COMPOUNDS AS VASOPRESSIN V1A RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] COMPOSÉS TRICYCLIQUES UTILISÉS EN TANT QU'ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE LA VASOPRESSINE V1A
  申请人：RICHTER GEDEON NYRT

  公开号：WO2019116325A1

  公开（公告）日：2019-06-20

  The present invention relates to 5,6-dihydro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1]benzazepine derivatives of general formula (I) and/or salts thereof and/or geometric isomers thereof and/or stereoisomers thereof and/or enantiomers thereof and/or racemates thereof and/or diastereomers thereof and/or biologically active metabolites thereof and/or prodrugs thereof and/or solvates thereof and/or hydrates thereof and/or polymorphs thereof which are centrally and/or peripherally acting V1a receptor modulators, particularly V1a receptor antagonists. Additional subject of the present invention is the process for the preparation of the compounds and the intermediates of the preparation process as well. The invention also relates to the pharmaceutical compositions containing the compounds or together with one or more other active substances, as well as to the use in the treatment and/or prophylaxis of a disease or condition associated with V1a receptor function.

  本发明涉及通式（I）的5,6-二氢-4H-[1,2,4]三唑[4,3-a][1]苯并蒽啉衍生物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其消旋体和/或其二对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂化合物和/或其水合物和/或其多晶型，这些化合物是中枢和/或外周作用V1a受体调节剂，特别是V1a受体拮抗剂。本发明的另一个主题是化合物的制备方法以及制备过程的中间体。该发明还涉及含有这些化合物或与一个或多个其他活性物质一起的药物组合物，以及在治疗和/或预防与V1a受体功能相关的疾病或症状中的使用。
• [EN] SOLID NANOPARTICLE FORMULATION OF WATER INSOLUBLE PHARMACEUTICAL SUBSTANCES WITH REDUCED OSTWALD RIPENING<br/>[FR] FORMULATION DE NANOPARTICULES SOLIDES DE SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES INSOLUBLES DANS L'EAU AVEC MÛRISSEMENT D'OSTWALD RÉDUIT
  申请人：SELVARAJ RAJ

  公开号：WO2019055525A1

  公开（公告）日：2019-03-21

  The present invention provides pharmaceutical compositions composed of solid nanoparticles dispersed in aqueous medium of substantially water insoluble pharmaceutical substances with reduced Ostwald ripening.

  本发明提供了由固体纳米颗粒组成的药物组合物，分散在基本不溶于水的药物物质的水性介质中，并减少了奥斯瓦尔德成核。
• [EN] PROCESS FOR THE CONVERSION OF COLCHICINOIDS TO THEIR 3-GLYCOSYLATED DERIVATIVES VIA THEIR RESPECTIVE 3-DEMETHYL ANALOGUES<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA CONVERSION DE COLCHICINOÏDES EN LEURS DÉRIVÉS 3-GLYCOSYLÉS PAR LEUR ANALOGUES 3-DÉMÉTHYL CORRESPONDANTS
  申请人：ALKALOIDS CORP

  公开号：WO2015097567A1

  公开（公告）日：2015-07-02

  The present invention relates to a bioprocess for the preparation of glycosylated Colchicine, its analogs and derivatives of formula (I) wherein X represents O or S, and R1 represents C1-C6 alkyl, R2 is a glycoside residue, R represents hydrogen, C1-C6 alkyl, formyl or acetyl.

  本发明涉及一种生物工艺，用于制备糖基化的秋水仙碱、其类似物和衍生物，其化学式为（I），其中X代表O或S，R1代表C1-C6烷基，R2为糖苷残基，R代表氢、C1-C6烷基、甲酰基或乙酰基。