4-[3-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]喹啉 | 607737-87-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 4-[3-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]喹啉
• 中文别名: A 77-01
• 英文名称: 4-(3-(6-methylpyridin-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)quinoline
• 英文别名: 4-[3-(6-methyl-pyridyl-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-quinoline；4-[3-(6-methylpyridin-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-quinoline；4-[5-(6-methylpyridin-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]quinoline
• CAS: 607737-87-1
• 化学式: C₁₈H₁₄N₄
• 分子量: 286.336
• InChiKey: KJTYZDORHCDZPS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥14.3 mg/mL；温和加热和超声波下，EtOH 中≥8.84 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.06
• 拓扑面积：
  54.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

A 77-01 是一种有效的 TGF-β I 型受体家族 ALK5 抑制剂，IC50 值为 25 nM。

靶点

• IC50: 25 nM (ALK5)

体外研究

• A-77-01 (0.01-10 µM; 25 小时; Mv1Lu 细胞) 处理可浓度依赖性地抑制 TGF-β 引起的转录激活。
• A-77-01 (1 µM; 24-72 小时; Mv1Lu 细胞) 处理能有效防止 TGF-β 的生长抑制作用。
• A-77-01 (1 µM; 30 分钟; HaCaT 细胞) 处理可抑制 TGF-β 引起的 Smad2 磷酸化。

实验验证 RT-PCR

• 细胞系: Mv1Lu 细胞
• 浓度: 0.01 µM, 0.03 µM, 0.1 µM, 0.3 µM, 1 µM, 3 µM, 10 µM
• 孵育时间: 25 小时
• 结果: 浓度依赖性地抑制了 TGF-β 引起的 luciferase 活性。

细胞活力测定

• 细胞系: Mv1Lu 细胞
• 浓度: 1 µM
• 孵育时间: 24 小时, 48 小时, 72 小时
• 结果: 有效地防止了 TGF-β 的生长抑制作用。

蛋白质印迹分析

• 细胞系: HaCaT 细胞
• 浓度: 1 µM
• 孵育时间: 30 分钟
• 结果: 抑制了 TGF-β 引起的 Smad2 磷酸化。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[3-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]喹啉 在 劳森试剂 、 sodium iodide 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 14.0h， 生成 2-(3-(6-methylpyridin-2-yl)-4-(quinolin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-N-phenylethanethioamide
  参考文献：
  名称：

  合成和评估3（5）-取代的4-（喹啉-4-基）-和4-（2-苯基吡啶-4-基）吡唑作为ALK5抑制剂的HIF-1α抑制活性。

  摘要：

  转录因子缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在细胞凋亡，转移和增殖中起着重要作用，并且被认为是重要的潜在癌症治疗靶标。六个系列的3（5）-（6-甲基吡啶-2-基）-4-（喹啉-4-基）吡唑（11a-d，12a-d和18a-d）和3（5）-（6合成了-甲基吡啶-2-基）-4-（2-苯基吡啶-4-基）吡唑（19a-d，20a-d和21a-d）并评估了激活素受体样激酶5（ALK5）和HIF-1α在酶和细胞水平的抑制活性。研究了铅化合物20d（J-1012）对HCT116细胞中HIF-1α活化的影响。J-1012剂量依赖性地显着降低了缺氧诱导或TNF诱导的HIF-1α蛋白积累。分析表明，J-1012抑制了HIF-1α蛋白质的合成，而没有影响HIF-1α蛋白质的降解。此外，通过抑制HIF-1α的活化，J-1012抑制了HCT116细胞的转移和增殖，并促进了HCT116细胞的凋亡。这些结果表明，J-1012可能是抗人类结肠癌的潜在治疗剂。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2019.126822
• 作为产物：
  描述：

  6-甲基-2-吡啶甲酸甲酯 在 一水合肼 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 反应 84.17h， 生成 4-[3-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]喹啉
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Activity of New Aryl- and Heteroaryl-Substituted Pyrazole Inhibitors of the Transforming Growth Factor-β Type I Receptor Kinase Domain

  摘要：

  Pyrazole-based inhibitors of the transforming growth factor-beta type I receptor kinase domain (TbetaR-I) are described. Examination of the SAP, in both enzyme- and cell-based in vitro assays resulted in the emergence of two subseries featuring differing selectivity versus p38 MAP kinase. A common binding mode at the active site has been established by successful cocrystallization and X-ray analysis of potent inhibitors with the TbetaR-I receptor kinase domain.

  DOI：

  10.1021/jm0205705

文献信息

• [EN] BENZYLAMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF TRANSFORMING GROWTH FACTOR-BETA RECEPTOR I/ALK5<br/>[FR] DÉRIVÉS DE BENZYLAMIDE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DU RÉCEPTEUR I/ALK5 DU FACTEUR DE CROISSANCE TRANSFORMANT BÊTA
  申请人：ORIGO BIOPHARMA S L

  公开号：WO2021105317A1

  公开（公告）日：2021-06-03

  The present invention relates to novel benzylamide derivatives of formula (I) to processes for the preparation of said compounds; to pharmaceutical compositions comprising said compounds and to said compounds for use in the treatment of pathological conditions or diseases that can improve by inhibition of transforming growth factor-β receptor I (TGFβRI)/ALK5, such as diseases and disorders associated to fibrotic conditions of gastrointestinal system, skin and eyes, to methods for the treatment and/or prevention of said diseases or pathological conditions and to combinations comprising said compounds and further comprising therapeutically effective amounts of other therapeutic agents useful for the treatment of said diseases or pathological conditions.

  本发明涉及式(I)的新型苄酰胺衍生物，以及制备该化合物的方法；包括该化合物的药物组合物，以及用于治疗可以通过抑制转化生长因子-β受体I（TGFβRI）/ALK5改善的病理状况或疾病，例如与胃肠道、皮肤和眼睛纤维化病症相关的疾病和紊乱；用于治疗和/或预防上述疾病或病理状况的方法，以及包括该化合物的组合物，进一步包括对治疗上述疾病或病理状况有用的其他治疗剂的治疗有效量。
• ANTIBODY-ALK5 INHIBITOR CONJUGATES AND THEIR USES
  申请人：Synthis, LLC

  公开号：US20200147234A1

  公开（公告）日：2020-05-14

  The present disclosure relates to antibody-drug conjugates comprising ALK5 inhibitors and their uses.

  本公开涉及包含ALK5抑制剂的抗体药物偶联物及其用途。
• 2-(3-PYRIDIN-2-YL-4-QUINOLIN-4-YL-PYRAZOL-1-YL)-ACETAMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF TRANSFORMING GROWTH FACTOR-BETA RECEPTOR I/ALK5
  申请人：Origo Biopharma, S.L.

  公开号：EP3978487A1

  公开（公告）日：2022-04-06

  The present invention relates to novel 2-(3-pyridin-2-yl-4-quinolin-4-yl-pyrazol-1-yl)-acetamide derivatives as potent inhibitors of transforming growth factor-β receptor I, (also named activin receptor-like kinase 5) (TGFβRI)/ALK5. Other objectives of the present invention are to provide a procedure for preparing these compounds; pharmaceutical compositions comprising an effective amount of these compounds; the use of the compounds for manufacturing a medicament for the treatment of pathological conditions or diseases that can improve by inhibition of transforming growth factor-β receptor I (TGFβRI)/ALK5, such as respiratory diseases including idiopathic pulmonary fibrosis, asthma, COPD and lung cancer, and dermal and ocular fibrotic conditions.

  本发明涉及新型2-(3-吡啶-2-基-4-喹啉-4-基-吡唑-1-基)-乙酰胺衍生物，作为转化生长因子-β受体I（也称为活化素样激酶5）（TGFβRI）/ALK5的有效抑制剂。本发明的其他目标是提供制备这些化合物的方法；包含这些化合物的有效量的制药组合物；使用这些化合物制造治疗可以通过抑制转化生长因子-β受体I（TGFβRI）/ALK5改善的病理状况或疾病的药物，如呼吸道疾病，包括特发性肺纤维化、哮喘、COPD和肺癌，以及皮肤和眼部纤维化病症。
• CONTROL OF INTRAOCULAR PRESSURE USING ALK5 MODULATION AGENTS
  申请人：Fleenor Debra L.

  公开号：US20120115870A1

  公开（公告）日：2012-05-10

  An ophthalmic pharmaceutical composition useful in the treatment of glaucoma and control of intraocular pressure comprising an effective amount of a selective modulator of ALK5 receptor activity is disclosed. Also disclosed is a method of treating glaucoma and controlling intraocular pressure comprising applying a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising a selective modulator of ALK5 receptor activity to an affected eye of a patient.

  本发明公开了一种眼科制药组合物，可用于治疗青光眼和控制眼压，包括一种有效量的ALK5受体活性选择性调节剂。本发明还公开了一种治疗青光眼和控制眼压的方法，包括向患者受影响的眼睛中施用含有ALK5受体活性选择性调节剂的治疗有效量的药物组合物。
• Compounds and methods for selectively targeting tumor-associated mucins
  申请人：B & G Partners, LLC

  公开号：EP2409708A1

  公开（公告）日：2012-01-25

  The present invention relates to pharmaceutical compositions containing tumor-selective targeted inhibitor glycoconjugates. These bioconjugates are ALK5 inhibitors covalently bound to biocompatible carrier molecules which selectively target and specifically bind to Muc4 that is overexpressed on a variety of tumor cell types. The ALK5 inhibitors are conjugated to tumor targetable glycans through a covalent linker. Preferably the acid-labile linker is designed to be stable in plasma and releases pharmacologically active inhibitors through acid-catalyzed hydrolysis in the acidic environment of the target tumor where the inhibitor activity is restored. Because the glycoconjugates are stable at physiological pH and in plasma, they advantageously reduce undesirable systemic ALK5 inhibitor activity; however, the preferable glycoconjugates are acid-labile conjugates that can be hydrolyzed upon reaching the more acid environment of the tumor.

  本发明涉及含有肿瘤选择性靶向抑制剂糖共轭物的药物组合物。这些生物共轭物是与生物相容性载体分子共价结合的 ALK5 抑制剂，可选择性地靶向和特异性地结合多种肿瘤细胞类型上过度表达的 Muc4。ALK5 抑制剂通过共价连接体与肿瘤靶向性聚糖共轭。最好设计成在血浆中稳定，并在靶向肿瘤的酸性环境中通过酸催化水解释放出具有药理活性的抑制剂，从而恢复抑制剂的活性。由于糖轭合物在生理pH值和血浆中稳定，因此它们能减少不希望出现的全身性ALK5抑制剂活性；然而，优选的糖轭合物是耐酸轭合物，在到达肿瘤的酸性环境时可被水解。